RAD001 y gemcitabina intravesical en carcinoma in situ de vejiga primario o secundario refractario a BCG

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener bacilo de Calmette-Guérin (BCG) refractario primario o secundario TisN0M0 La enfermedad refractaria a BCG se define como:
• Paciente positivo para Cis tras 2 instalaciones de BCG consecutivas
• O, el paciente tuvo una respuesta y fracaso de BCG dentro de los 6 meses
• O, el paciente tiene Cis en BCG de mantenimiento
• O, el paciente tiene Cis persistente 6 meses después de al menos una instilación de BCG
• O, el paciente es intolerante a BCG
• O, cualquiera de los criterios anteriores para pacientes con antecedentes de enfermedad T1
• O, el paciente tiene enfermedad recidivante de BCG, definida como fracaso más de 6 meses después de que el paciente estuvo libre de enfermedad
• Confirmación patológica de carcinoma urotelial por parte de la institución de inscripción
• Estado de desempeño de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Edad ≥ 18 años
• Función adecuada de la médula ósea como se muestra por: ANC ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
• Función hepática adecuada como se muestra por:
• bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN (límite superior de lo normal)
• ALT y AST ≤ 2,5x LSN
• Índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 ​​x ULN (se permite la anticoagulación si el INR objetivo ≤ 1,5 x ULN con una dosis estable de warfarina o con una dosis estable de heparina de bajo peso molecular (BPM) durante >2 semanas
• Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Colesterol sérico en ayunas ≤300 mg/dL O ≤7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 x LSN. NOTA: En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada. Después de la terapia de reducción de lípidos, los pacientes deben cumplir los mismos criterios, es decir, un colesterol sérico en ayunas < 300 mg/dL O < 7,75 mmol/L Y triglicéridos en ayunas < 2,5 x ULN, para ser elegibles para el tratamiento del estudio.
• Tejido tumoral previo al tratamiento (mínimo 10 portaobjetos) o 1 bloque incluido en parafina cuando esté disponible para el análisis de marcadores de la vía m-TOR.
• Pruebas de carga viral de hepatitis B y marcadores serológicos (hepatitis B PCR cuantitativa, HBsAg, HBsAb y HBcAb) para los siguientes pacientes:
• Todos los pacientes que actualmente viven (o han vivido) en Asia, África, América Central y del Sur, Europa del Este, España, Portugal o Grecia
• Pacientes con alguno de los siguientes factores de riesgo:
• Infección pasada conocida o sospechada por hepatitis B
• Transfusiones de sangre antes de 1990
• Consumidores actuales o anteriores de drogas intravenosas
• Diálisis actual o previa
• Contacto doméstico con persona(s) infectada(s) con hepatitis B
• Actividad sexual de alto riesgo actual o anterior
• Perforaciones en el cuerpo o tatuajes
• Madre conocida por tener hepatitis B
• Antecedentes sugestivos de infección por hepatitis B, p. orina oscura, ictericia o dolor en el cuadrante superior derecho
• Pacientes adicionales a discreción del investigador principal del sitio
• Pruebas de infección por hepatitis C (usando RNA-PCR cuantitativa) para pacientes con cualquiera de los siguientes factores de riesgo:
• Infección previa conocida o sospechada por hepatitis C (incluidos pacientes con tratamiento "curativo" previo con interferón)
• Transfusiones de sangre antes de 1990
• Consumidores actuales o anteriores de drogas intravenosas
• Contacto doméstico de persona(s) infectada(s) con hepatitis C
• Actividad sexual de alto riesgo actual o anterior
• Perforaciones en el cuerpo o tatuajes
• Pacientes adicionales a discreción del investigador principal del sitio

Criterio de exclusión:

• Pacientes que actualmente reciben terapias contra el cáncer o que han recibido terapias contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio (que incluye quimioterapia, radioterapia, terapia basada en anticuerpos, etc.) con la excepción de agentes antineoplásicos tópicos que no se usan para tratar malignidad
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor o pacientes que puedan requerir cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
• Tratamiento previo con cualquier fármaco en investigación en las 4 semanas anteriores
• Pacientes que reciben tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor. Se permiten los corticoides tópicos o inhalados.
• Los pacientes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de la semana anterior al ingreso al estudio o durante el período del estudio.
• Otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinomas de células basales o escamosas de la piel o adenocarcinoma de próstata que haya sido tratado.
• Pacientes que tengan alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:
• insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la New York Heart Association
• angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa
• Función pulmonar gravemente deteriorada según lo definido por la espirometría y la capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO) del pulmón que es del 50 % del valor normal previsto y/o la saturación de O2 es del 88 % o menos en reposo con aire ambiente
• diabetes no controlada definida por glucosa sérica en ayunas >1,5 x LSN
• Infecciones graves activas (agudas o crónicas) o no controladas, incluidas infecciones del tracto urinario.
• enfermedad hepática como cirrosis, hepatitis crónica activa o hepatitis crónica persistente
• Antecedentes conocidos de seropositividad al VIH.
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de everolimus (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados)
• Pacientes con diátesis hemorrágica activa
• Las pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia, mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la administración de everolimus.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen la combinación de cualquiera de los dos siguientes (a+b o a+c o b+c):
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o;
• Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS);
• Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida;
• Abstinencia total o;
• Esterilización masculina/femenina. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes del registro. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Pacientes masculinos cuya(s) pareja(s) sexual(es) sean WOCBP que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio y durante las 8 semanas posteriores al final del tratamiento.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a everolimus u otras rapamicinas (sirolimus, temsirolimus) o a sus excipientes
• Historial de incumplimiento de los regímenes médicos
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Radiación previa a la pelvis por cáncer de vejiga