RAD001 e Gencitabina Intravesical em Carcinoma Primário ou Secundário Refratário a BCG In Situ da Bexiga

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter Bacilo de Calmette-Guérin (BCG) refratário primário ou secundário TisN0M0 A doença refratária ao BCG é definida como:
• Paciente positivo para Cis após 2 instalações consecutivas de BCG
• OU, o paciente teve uma resposta e falha do BCG em 6 meses
• OU, paciente tem Cis em BCG de manutenção
• OU, paciente apresenta Cis persistente 6 meses após pelo menos uma instilação de BCG
• OU, o paciente é intolerante ao BCG
• OU, qualquer um dos critérios acima para pacientes com história de doença T1
• OU, o paciente tem doença recidivante de BCG, definida como falha mais de 6 meses após o paciente estar livre da doença
• Confirmação patológica de carcinoma urotelial pela instituição de inscrição
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 70%
• Idade ≥ 18 anos
• Função adequada da medula óssea conforme demonstrado por: CAN ≥ 1,5 x 109/L, Plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb >9 g/dL
• Função hepática adequada, conforme demonstrado por:
• bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN (limite superior do normal)
• ALT e AST ≤ 2,5x LSN
• Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​x LSN (A anticoagulação é permitida se INR alvo ≤ 1,5 x LSN em uma dose estável de varfarina ou em uma dose estável de heparina de baixo peso molecular (LMW) por > 2 semanas
• Função renal adequada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
• Colesterol sérico em jejum ≤300 mg/dL OU ≤7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 x LSN. NOTA: Caso um ou ambos os limites sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da medicação hipolipemiante apropriada. Após a terapia hipolipemiante, os pacientes devem atender aos mesmos critérios, ou seja, colesterol sérico em jejum < 300 mg/dL OU < 7,75 mmol/L E triglicerídeos em jejum < 2,5 x LSN, para serem elegíveis para o tratamento do estudo.
• Tecido tumoral pré-tratamento (mínimo de 10 lâminas) ou 1 bloco embebido em parafina quando disponível para análise de marcadores da via m-TOR.
• Testes para carga viral de hepatite B e marcadores sorológicos (hepatite B PCR quantitativo, HBsAg, HBsAb e HBcAb) para os seguintes pacientes:
• Todos os pacientes que atualmente moram (ou já moraram) na Ásia, África, América Central e do Sul, Europa Oriental, Espanha, Portugal ou Grécia
• Pacientes com qualquer um dos seguintes fatores de risco:
• Conhecida ou suspeita de infecção anterior por hepatite B
• Transfusão(ões) de sangue antes de 1990
• Usuários atuais ou anteriores de drogas IV
• Diálise atual ou prévia
• Contato domiciliar com pessoa(s) infectada(s) com hepatite B
• Atividade sexual de alto risco atual ou anterior
• Piercings ou tatuagens
• Mãe sabidamente portadora de hepatite B
• Histórico sugestivo de infecção por hepatite B, por ex. urina escura, icterícia ou dor no quadrante superior direito
• Pacientes adicionais a critério do investigador principal do centro
• Teste para infecção por hepatite C (usando RNA-PCR quantitativo) para pacientes com qualquer um dos seguintes fatores de risco:
• Infecção por hepatite C conhecida ou suspeita (incluindo pacientes com tratamento "curativo" com interferon)
• Transfusão(ões) de sangue antes de 1990
• Usuários atuais ou anteriores de drogas IV
• Contato domiciliar de pessoa(s) infectada(s) com hepatite C
• Atividade sexual de alto risco atual ou anterior
• Piercings ou tatuagens
• Pacientes adicionais a critério do investigador principal do centro

Critério de exclusão:

• Pacientes atualmente recebendo terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo (incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia baseada em anticorpos, etc.), com exceção de agentes antineoplásicos tópicos que não estão sendo usados ​​para tratar malignidade
• Pacientes que tiveram uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após o início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte ou pacientes que podem necessitar de cirurgia de grande porte durante o curso do estudo.
• Tratamento prévio com qualquer medicamento experimental nas 4 semanas anteriores
• Pacientes recebendo tratamento sistêmico crônico com corticosteroides ou outro agente imunossupressor. Corticosteroides tópicos ou inalatórios são permitidos.
• Os pacientes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas dentro de 1 semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo
• Outras neoplasias malignas nos últimos 3 anos, exceto carcinoma do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou adenocarcinoma da próstata que foi tratado.
• Pacientes com condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo, como:
• insuficiência cardíaca congestiva sintomática classe III ou IV da New York Heart Association
• angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, infarto do miocárdio dentro de 6 meses após o início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca grave não controlada ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa
• Função pulmonar gravemente prejudicada, conforme definido por espirometria e capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) que é 50% do valor normal previsto e/ou 02 saturação que é 88% ou menos em repouso no ar ambiente
• diabetes não controlada, definida por glicose sérica em jejum >1,5 x LSN
• infecções graves ativas (agudas ou crônicas) ou não controladas, incluindo infecções do trato urinário
• doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ativa ou hepatite crônica persistente
• Uma história conhecida de soropositividade para o HIV
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de Everolimus (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
• Pacientes com diátese ativa e hemorrágica
• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar, Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores à administração de Everolimus.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a dosagem do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem a combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b ou a+c ou b+c):
• Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou;
• Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU);
• Métodos de contracepção de barreira: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida;
• Abstinência total ou;
• Esterilização masculina/feminina. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes do registro. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Pacientes do sexo masculino cujo(s) parceiro(s) sexual(is) são WOCBP que não estão dispostos a usar contracepção adequada durante o estudo e por 8 semanas após o término do tratamento.
• Doentes com hipersensibilidade conhecida ao Everolimo ou outras rapamicinas (sirolimo, temsirolimo) ou aos seus excipientes
• Histórico de descumprimento de regimes médicos
• Pacientes que não querem ou não podem cumprir o protocolo
• Radiação prévia na pelve para câncer de bexiga