Une étude pour évaluer les effets de l'association de furoate de fluticasone et de GW642444M chez des sujets sains et chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère.

Critère d'intégration:

Un sujet ne pourra être inclus dans cette étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

• Homme ou femme âgé de 18 à 70 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.

• Un sujet féminin est éligible pour participer si elle est de:

  • Potentiel de non-procréation défini comme les femmes pré-ménopausées avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée [dans les cas douteux, un échantillon de sang contenant simultanément de l'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/ml et de l'œstradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (sujets sains uniquement) est une confirmation ]. Les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) et dont le statut ménopausique est incertain devront utiliser l'une des méthodes de contraception de la section 8.1 si elles souhaitent poursuivre leur THS pendant l'étude. Sinon, ils doivent interrompre le THS pour permettre la confirmation du statut post-ménopausique avant l'inscription à l'étude. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines s'écouleront entre l'arrêt du traitement et le prélèvement sanguin ; cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. Après confirmation de leur statut post-ménopausique, elles peuvent reprendre l'utilisation du THS pendant l'étude sans utiliser de méthode contraceptive.
  • Potentiel de procréation et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception énumérées à la section 8.1 pendant une période de temps appropriée (telle que déterminée par l'étiquette du produit ou l'investigateur) avant le début du dosage afin de minimiser suffisamment le risque de grossesse à ce stade. Les sujets féminins doivent accepter d'utiliser la contraception jusqu'à la fin de la visite de suivi.
• IMC compris entre 19 et 33 kg/m^2.
• Capable d'utiliser de manière satisfaisante l'inhalateur de poudre sèche.
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.
• QTcF unique < 450 ms ; ou QTcF < 480 msec chez les sujets avec bloc de branche.
• Capable d'utiliser de manière satisfaisante l'inhalateur de poudre sèche.

Sujets sains :

• AST, ALT, phosphatase alcaline et bilirubine ≤ 1,5 x LSN (la bilirubine isolée > 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• En bonne santé tel que déterminé par un médecin responsable et expérimenté, basé sur une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, un examen physique, des tests de laboratoire et une surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur et le moniteur médical GSK conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures d'étude ou résultat.

Sujets atteints d'insuffisance hépatique :

- Insuffisance hépatique.

Pour être classés comme insuffisants hépatiques, les sujets doivent avoir :

Antécédents médicaux connus de maladie du foie avec ou sans antécédents connus d'abus d'alcool ; et Un score de Child-Pugh de 5 à 15 pour couvrir toutes les gravités (léger = 5 à 6 points ; modéré = 7 à 9 points ; sévère = 10 à 15 points). Les composantes qui contribuent au score de CP doivent être directement liées à la maladie hépatique sous-jacente et non à une maladie non hépatique.

- Sujets sans anomalie significative, en dehors de l'altération de la fonction hépatique et des symptômes associés, ou de l'examen clinique. Un sujet présentant une anomalie clinique ne peut être inclus que si l'investigateur considère que l'anomalie n'introduira pas de facteurs de risque supplémentaires et n'interférera pas avec les procédures de l'étude. Les sujets atteints d'insuffisance hépatique avec d'autres paramètres de laboratoire en dehors des plages de référence ne seront inclus que si, de l'avis de l'investigateur, le résultat n'est pas cliniquement important et n'introduit aucun facteur de risque supplémentaire.

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

• A souffert d'une infection des voies respiratoires inférieures au cours des 4 semaines précédant la visite de dépistage.
• Pris des corticostéroïdes oraux moins de 8 semaines avant la visite de dépistage.
• Pris de stéroïdes inhalés, intranasaux ou topiques moins de 4 semaines avant la visite de dépistage.
• Avoir une sensibilité connue aux corticostéroïdes et/ou aux bêta-agonistes à longue durée d'action.
• Un dépistage positif de drogue / alcool avant l'étude.
• Un test positif pour les anticorps du VIH.
• Le sujet a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour d'administration de l'étude en cours : 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental ( selon la plus longue).
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou de GSK Medical Monitor, contre-indique leur participation.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang ou de produits sanguins supérieur à 500 mL sur une période de 56 jours.
• Femmes enceintes déterminées par un test hCG sérique ou urinaire positif lors du dépistage ou avant le dosage.
• Femelles en lactation.
• Le sujet a été traité ou a reçu un diagnostic de dépression dans les six mois suivant le dépistage ou a des antécédents de maladie psychiatrique importante.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Le sujet est mentalement ou légalement incapable.
• Antécédents de sensibilité à l'héparine ou de thrombocytopénie induite par l'héparine.
• Sujets asthmatiques ou ayant des antécédents d'asthme.
• Antécédents d'allergie sévère aux protéines de lait.
• Sujets ayant des antécédents de tabagisme de> 10 cigarettes par jour ou une utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine, dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse et/ou de pomelos, d'agrumes exotiques, d'hybrides de pamplemousse ou de jus de fruits à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude.

Sujets sains

• Si, de l'avis du médecin examinateur, une affection cardiovasculaire, rénale, hépatique, pulmonaire, endocrinienne, métabolique, neurologique, hématologique ou gastro-intestinale instable est présente ou toute autre affection médicale que l'investigateur considère comme suffisamment grave pour interférer avec la conduite, la réalisation , ou les résultats de cet essai ou constitue un risque inacceptable pour le sujet.
• Sujets présentant une condition prédisposante susceptible d'interférer avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments ou toute chirurgie gastro-intestinale (GI) antérieure (à l'exception de l'appendicectomie ou de la cholécystectomie plus de trois mois avant l'étude) condition que l'investigateur considère suffisamment importante pour interférer avec la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou constitue un risque inacceptable pour le sujet.
• Valeurs d'hémoglobine <12,9 g/dL pour les hommes et <11,4 g/dL pour les femmes.
• Des antécédents ou des symptômes actuels de maladie hépatique ou rénale importante, de pancréatite ou de cholécystite aiguë que l'investigateur considère comme suffisamment importants pour interférer avec la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou constituent un risque inacceptable pour le sujet.
• Un résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avant l'étude ou un résultat positif aux anticorps de l'hépatite C dans les 3 mois suivant le dépistage
• Antécédents actuels ou chroniques de maladie hépatique, ou anomalies hépatiques ou biliaires connues (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques).

• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :

  • Une consommation hebdomadaire moyenne de >21 unités pour les hommes ou >14 unités pour les femmes. Une unité équivaut à 8 g d'alcool : une demi-pinte (~240 ml) de bière, 1 verre (125 ml) de vin ou 1 mesure (25 ml) de spiritueux.

• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, y compris des vitamines, des suppléments à base de plantes et diététiques (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 14 jours si le médicament est un inhibiteur enzymatique potentiel) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude, sauf si, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical GSK, le médicament n'interférera pas avec les procédures de l'étude ou ne compromettra pas la sécurité du sujet. En particulier les sujets prenant des stéroïdes ou des médicaments qui inhibent significativement P450 CYP3A4 (par ex. kétoconazole) ne doit pas être inclus dans cette étude.

Sujets atteints d'insuffisance hépatique

• Si, de l'avis du médecin examinateur, une affection cardiovasculaire, rénale, pulmonaire, endocrinienne, métabolique, neurologique, hématologique ou gastro-intestinale instable est présente ou toute autre affection médicale importante que l'investigateur considère comme suffisamment grave pour interférer avec la conduite, la réalisation ou la résultats de cet essai ou constitue un risque inacceptable pour le sujet.
• Ascites sévères (score d'ascite Child-Pugh de 3) à l'examen clinique, y compris examen physique et échographie abdominale lors du dépistage. Les sujets identifiés comme ayant une ascite modérée par examen échographique peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur avec l'accord préalable du promoteur.
• Antécédents de saignement œsophagien au cours des 6 derniers mois précédant l'administration.
• Encéphalopathie hépatique significative, degré d'altération du SNC ou autres signes de détérioration de la fonction hépatique que l'investigateur considère comme suffisamment graves pour interférer avec le consentement éclairé, la conduite, l'achèvement ou les résultats de cet essai ou qui constituent un risque inacceptable pour le sujet.
• Patients à risque de nécessiter une transfusion pendant la période d'étude, ou ayant une hémoglobine < 9 g/dL, ou ayant une maladie coronarienne sous-jacente (ou une autre condition clinique) dans laquelle on peut s'attendre à ce qu'une réduction de l'hémoglobine associée à l'administration de FF/GW642444M provoque détérioration clinique.
• Preuve d'une infection importante actuelle (par ex. péritonite bactérienne spontanée, pneumonie, etc.).
• Les sujets qui développent des symptômes tels que des infections ou des hémorragies entre le dépistage et l'administration ne doivent pas être inclus dans l'étude.
• Fonction hépatique fluctuante ou se détériorant rapidement (comme, mais sans s'y limiter, ascite augmentant rapidement, état mental se détériorant rapidement, fonction hépatique se détériorant en fonction du temps de prothrombine [TP], de l'albumine, de la bilirubine totale). L'évaluation de la stabilité de la fonction hépatique du sujet sera à la discrétion du chercheur principal.
• Sujets présentant une insuffisance rénale significative telle que définie par une clairance de la créatinine estimée < 50 ml/min, en utilisant l'équation de Cockcroft et Gault.
• Sujets ayant un diagnostic de maladie biliaire primitive telle que cholestase ou cholangite sclérosante.
• Les sujets qui doivent prendre des médicaments concomitants, prescrits ou en vente libre, qui peuvent, de l'avis de l'investigateur, interférer de quelque manière que ce soit avec la procédure de l'étude ou poser un problème de sécurité (voir la section 9 pour la liste des médicaments concomitants autorisés). médicaments). En particulier les sujets prenant des médicaments qui inhibent significativement P450 CYP3A4 (par ex. kétoconazole) ne doit pas être inclus dans cette étude.
• Sujets qui, au cours des six derniers mois, ont eu des antécédents de toxicomanie ou d'alcoolisme importants.