Tanulmány a flutikazon-furoát és a GW642444M kombináció hatásának felmérésére egészséges egyénekben, valamint enyhe, közepes vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Bevételi kritériumok:

Egy alany csak akkor vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

• Férfi vagy nő 18 és 70 év közötti, a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.

• Női alany akkor vehet részt, ha:

  • Nem fogamzóképes korú nők, akiknél dokumentált petevezeték-lekötés vagy méheltávolítás történt; vagy posztmenopauzás 12 hónapos spontán amenorrhoeaként definiálva [kérdéses esetekben a vérminta egyidejű follikulus-stimuláló hormonnal (FSH) > 40 MlU/ml és ösztradiollal < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (csak egészséges alanyoknál) ]. A hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nőknek, akiknek a menopauza állapota kétséges, a 8.1 pontban leírt fogamzásgátlási módszerek valamelyikét kell alkalmazniuk, ha folytatni kívánják a HRT-t a vizsgálat során. Ellenkező esetben le kell állítani a hormonpótló kezelést, hogy a vizsgálatba való felvétel előtt megerősíthessék a menopauza utáni állapotukat. A legtöbb hormonpótló kezelési forma esetében legalább 2-4 hét telik el a terápia leállítása és a vérvétel között; ez az intervallum a HRT típusától és adagjától függ. A menopauza utáni állapotuk megerősítését követően fogamzásgátló módszer alkalmazása nélkül folytathatják a HRT alkalmazását a vizsgálat alatt.
  • Fogamzóképes korú, és beleegyezik abba, hogy a 8.1. pontban felsorolt ​​fogamzásgátlási módszerek valamelyikét alkalmazza az adagolás megkezdése előtt megfelelő ideig (a termék címkéje vagy a vizsgáló által meghatározott ideig), hogy az adott időpontban a terhesség kockázatát kellően minimalizálja. A női alanyoknak bele kell egyezniük a fogamzásgátlás használatába az ellenőrző látogatás befejezéséig.
• BMI a 19-33 kg/m^2 tartományban.
• Képes kielégítően használni a szárazpor inhalációs inhalátort.
• Képes írásbeli tájékoztatáson alapuló hozzájárulás megadására, amely magában foglalja a hozzájárulási űrlapon felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• Egyszeri QTcF < 450 msec; vagy QTcF < 480 msec a Bundle Branch Block-os alanyoknál.
• Megnyugtatóan tudja használni a szárazpor-inhalátort.

Egészséges témák:

• AST, ALT, alkalikus foszfatáz és bilirubin ≤1,5xULN (izolált bilirubin >1,5xULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%).
• Egészséges, amelyet egy felelős és tapasztalt orvos állapított meg, orvosi értékelés alapján, beleértve a kórelőzményt, fizikális vizsgálatot, laboratóriumi vizsgálatokat és szívellenőrzést. A vizsgált populáció referencia-tartományán kívül eső klinikai eltéréssel vagy laboratóriumi paraméterekkel rendelkező alany csak akkor vehető be, ha a vizsgáló és a GSK Medical Monitor egyetértenek abban, hogy a lelet valószínűleg nem vezet további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálati eljárásokat vagy eredmény.

Májkárosodott személyek:

- Károsodott máj.

Ahhoz, hogy az alanyokat májkárosodottként lehessen besorolni, rendelkeznie kell:

Májbetegség ismert kórelőzménye ismert alkoholfogyasztással vagy anélkül; és A Child-Pugh pontszám 5-15, amely minden súlyosságot lefed (enyhe = 5-6 pont; közepes = 7-9 pont; súlyos = 10-15 pont). A CP-pontszámhoz hozzájáruló összetevőknek közvetlenül az alapul szolgáló májbetegséghez kell kapcsolódniuk, nem pedig a nem májbetegséghez.

- Olyan alanyok, akiknél nincs jelentős eltérés, kivéve a károsodott májműködést és a kapcsolódó tüneteket, vagy klinikai vizsgálatot. Klinikai rendellenességgel rendelkező alany csak akkor vonható be, ha a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a rendellenesség nem vezet be további kockázati tényezőket, és nem zavarja a vizsgálati eljárásokat. A referencia tartományon kívül eső egyéb laboratóriumi paraméterekkel rendelkező májkárosodásban szenvedő alanyok csak akkor kerülnek bele, ha a vizsgáló véleménye szerint az eredmény klinikailag nem fontos, és nem jár további kockázati tényezőkkel.

Kizárási kritériumok:

Egy alany nem vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

• A szűrővizsgálat előtti 4 hétben alsó légúti fertőzésben szenvedett.
• Orális kortikoszteroidokat vett kevesebb mint 8 héttel a szűrővizsgálat előtt.
• Kevesebb mint 4 héttel a szűrővizsgálat előtt belélegzett, intranazális vagy helyi szteroidokat vett be.
• Kortikoszteroidokra és/vagy hosszú hatású béta-agonistákra ismerten érzékeny.
• Pozitív vizsgálat előtti drog/alkohol szűrés.
• Pozitív HIV antitest teszt.
• Az alany részt vett egy klinikai vizsgálatban, és a jelenlegi vizsgálatban az első adagolási napot megelőzően a következő időtartamon belül kapott vizsgálati készítményt: 30 nap, 5 felezési idő vagy kétszerese a vizsgált készítmény biológiai hatásának ( amelyik hosszabb).
• Több mint négy új kémiai entitásnak való kitettség az első adagolási napot megelőző 12 hónapon belül.
• Bármely vizsgálati gyógyszerrel vagy összetevőivel szembeni érzékenység anamnézisében, vagy olyan gyógyszer- vagy egyéb allergia anamnézisében, amely a vizsgáló vagy a GSK Medical Monitor véleménye szerint ellenjavallt a részvételükön.
• Amennyiben a vizsgálatban való részvétel 500 ml-t meghaladó vér vagy vérkészítmények adományozását eredményezné 56 napon belül.
• Terhes nők a szűréskor vagy az adagolás előtti pozitív szérum- vagy vizelet-hCG-teszt alapján.
• Szoptató nőstények.
• Az alanynál a szűrést követő hat hónapon belül depresszióval kezelték vagy diagnosztizálták, vagy jelentős pszichiátriai betegsége volt a kórelőzményében.
• Nem hajlandó vagy nem képes követni a protokollban vázolt eljárásokat.
• Az alany szellemileg vagy jogilag cselekvőképtelen.
• Az anamnézisben szereplő heparinérzékenység vagy heparin által kiváltott thrombocytopenia.
• Asztmás vagy asztmás kórtörténetben szenvedő alanyok.
• Súlyos tejfehérje allergia anamnézisében.
• Azok az alanyok, akiknek a kórtörténete több mint napi 10 cigaretta volt, vagy rendszeresen fogyasztanak dohány- vagy nikotintartalmú termékeket a szűrést megelőző 6 hónapon belül.
• Vörösbor, sevilla narancs, grapefruit vagy grapefruitlé és/vagy pummelók, egzotikus citrusfélék, grapefruit hibridek vagy gyümölcslevek fogyasztása a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 7 nappal.

Egészséges alanyok

• Ha a vizsgálóorvos megítélése szerint instabil szív- és érrendszeri, vese-, máj-, tüdő-, endokrin-, anyagcsere-, neurológiai, hematológiai vagy gyomor-bélrendszeri állapot áll fenn, vagy bármely más olyan betegség áll fenn, amelyet a vizsgáló kellően súlyosnak ítél ahhoz, hogy a vizsgálatot megzavarja, a vizsgálat befejezése , vagy ennek a vizsgálatnak az eredményei, vagy elfogadhatatlan kockázatot jelent az alany számára.
• Olyan alanyok, akiknél bármilyen olyan hajlamos állapot áll fenn, amely megzavarhatja a gyógyszerek felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását, vagy bármely korábbi gasztrointesztinális (GI) műtéten (kivéve a vakbélműtétet vagy a cholecystectomiát a vizsgálat előtt több mint három hónappal), olyan állapot, amelyet a vizsgáló kellően jelentősnek tart ahhoz, hogy zavarja. a vizsgálat lefolytatásával, befejezésével vagy eredményeivel, vagy elfogadhatatlan kockázatot jelent az alany számára.
• A hemoglobin értékek <12,9 g/dl férfiaknál és <11,4 g/dl nőknél.
• Jelentős máj- vagy vesebetegség, hasnyálmirigy-gyulladás vagy akut epehólyag-gyulladás múltbeli vagy jelenlegi tünetei, amelyeket a vizsgáló kellően jelentősnek ítél ahhoz, hogy megzavarja a vizsgálat lefolytatását, befejezését vagy eredményeit, vagy elfogadhatatlan kockázatot jelent az alany számára.
• Pozitív a vizsgálat előtti Hepatitis B felületi antigén vagy pozitív Hepatitis C antitest eredménye a szűrést követő 3 hónapon belül
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegség, vagy ismert máj- vagy eperendszeri rendellenességek (a Gilbert-szindróma vagy a tünetmentes epekő kivételével).

• Rendszeres alkoholfogyasztás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 6 hónapon belül, az alábbiak szerint:

  • Az átlagos heti bevitel >21 egység férfiaknál vagy >14 egység nőknél. Egy egység 8 g alkoholnak felel meg: egy fél korsó (~240 ml) sör, 1 pohár (125 ml) bor vagy 1 (25 ml) adag szeszesital.

• Vényköteles vagy nem vényköteles gyógyszerek, beleértve a vitaminokat, gyógynövényeket és étrend-kiegészítőket (beleértve az orbáncfüvet is) 7 napon belül (vagy 14 napon belül, ha a gyógyszer potenciális enzimgátló) vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati gyógyszer első adagját, kivéve, ha a Vizsgáló és a GSK Medical Monitor véleménye szerint a gyógyszer nem zavarja a vizsgálati eljárásokat és nem veszélyezteti az alany biztonságát. Különösen azoknál az alanyoknál, akik szteroidokat vagy olyan gyógyszereket szednek, amelyek jelentősen gátolják a P450 CYP3A4-et (pl. ketokonazol) nem szerepelhet ebben a vizsgálatban.

Májkárosodott személyek

• Ha a vizsgálóorvos megítélése szerint instabil szív- és érrendszeri, vese-, tüdő-, endokrin, anyagcsere-, neurológiai, hematológiai vagy gasztrointesztinális állapot áll fenn, vagy bármely más olyan jelentős egészségügyi állapot áll fenn, amelyet a vizsgáló kellően súlyosnak ítél ahhoz, hogy a lefolytatást, befejezést, ill. a vizsgálat eredményeit, vagy elfogadhatatlan kockázatot jelent az alany számára.
• Súlyos ascites (Child-Pugh ascites pontszám 3) a klinikai vizsgálat során, beleértve a fizikális vizsgálatot és a hasi ultrahangot a szűréskor. Az ultrahangos vizsgálat során mérsékelt ascitisben szenvedő alanyok a vizsgálatot végző személy belátása szerint a szponzor előzetes beleegyezésével bevonhatók.
• Nyelőcsővérzés az anamnézisben az adagolás előtti utolsó 6 hónapban.
• Jelentős hepatikus encephalopathia, központi idegrendszeri károsodás vagy a májfunkció romlásának egyéb jelei, amelyeket a vizsgáló kellően súlyosnak ítél ahhoz, hogy megzavarja a vizsgálat tájékozott beleegyezését, lefolytatását, befejezését vagy eredményeit, vagy elfogadhatatlan kockázatot jelent az alany számára.
• Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a veszélye annak, hogy a vizsgálati időszak alatt transzfúzióra lesz szükség, vagy akiknél a hemoglobin szintje < 9 g/dl, vagy olyan mögöttes koszorúér-betegségben (vagy egyéb klinikai állapotban) szenved, amelynél az FF/GW642444M beadásával összefüggő hemoglobinszint-csökkenés várható klinikai állapotromlás.
• A jelenlegi jelentős fertőzés bizonyítéka (pl. spontán bakteriális hashártyagyulladás, tüdőgyulladás stb.).
• Azokat az alanyokat, akiknél a szűrés és az adagolás között olyan tünetek jelentkeznek, mint fertőzések vagy vérzések, nem szabad bevonni a vizsgálatba.
• Ingadozó vagy gyorsan romló májfunkció (például, de nem kizárólagosan, gyorsan növekvő ascites, gyorsan romló mentális állapot, romló májfunkció a protrombin idő alapján [PT], albumin, összbilirubin). Az alany májműködése stabilitásának értékelése a vizsgálatvezető belátása szerint történik.
• Szignifikáns veseelégtelenségben szenvedő alanyok <50 ml/perc becsült kreatinin-clearance alapján, a Cockcroft és Gault egyenlet alapján.
• Olyan alanyok, akiknél primer epebetegséget diagnosztizáltak, mint például epehólyag vagy szklerotizáló cholangitis.
• Azok az alanyok, akiknek egyidejűleg olyan gyógyszert kell szedniük, akár felírt, akár vény nélkül kapható, amely a vizsgáló véleménye szerint bármilyen módon beavatkozhat a vizsgálati eljárásba, vagy biztonsági aggályok merülhetnek fel (lásd a 9. szakaszt az engedélyezett egyidejű szedések listájáért). gyógyszerek). Különösen olyan betegeknél, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek jelentősen gátolják a P450 CYP3A4-et (pl. ketokonazol) nem szerepelhet ebben a vizsgálatban.
• Azok az alanyok, akiknek az elmúlt hat hónapban jelentős kábítószer- vagy alkoholfogyasztásuk volt.