Studie k posouzení účinků kombinace flutikasonfuroátu a GW642444M u zdravých subjektů au subjektů s mírným, středním nebo závažným poškozením jater.

Kritéria pro zařazení:

Subjekt bude způsobilý k zařazení do této studie, pouze pokud budou splněna všechna následující kritéria:

• Muž nebo žena ve věku od 18 do 70 let včetně, v době podpisu informovaného souhlasu.

• Žena se může zúčastnit, pokud je z:

  • Neplodnost definovaná jako premenopauzální ženy s dokumentovanou tubární ligaturou nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey [ve sporných případech je potvrzující vzorek krve se simultánním folikuly stimulujícím hormonem (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolem < 40 pg/ml (<140 pmol/l) (pouze zdravé osoby) ]. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat jednu z metod antikoncepce v části 8.1, pokud chtějí v HRT během studie pokračovat. Jinak musí HRT přerušit, aby bylo možné potvrdit postmenopauzální stav před zařazením do studie. U většiny forem HRT uplynou mezi ukončením léčby a odběrem krve alespoň 2-4 týdny; tento interval závisí na typu a dávkování HST. Po potvrzení jejich postmenopauzálního stavu mohou během studie obnovit užívání HRT bez použití antikoncepční metody.
  • v plodném věku a souhlasí s používáním jedné z metod antikoncepce uvedených v bodě 8.1 po přiměřenou dobu (jak je stanoveno etiketou přípravku nebo zkoušejícím) před zahájením podávání, aby se dostatečně minimalizovalo riziko otěhotnění v tomto okamžiku. Ženy musí souhlasit s používáním antikoncepce až do dokončení následné návštěvy.
• BMI v rozmezí 19 - 33 kg/m^2.
• Schopnost uspokojivě používat inhalátor suchého prášku.
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.
• Jediný QTcF < 450 msec; nebo QTcF < 480 ms u subjektů s Bundle Branch Block.
• Schopnost uspokojivě používat inhalátor suchého prášku.

Zdravé předměty:

• AST, ALT, alkalická fosfatáza a bilirubin ≤1,5xULN (izolovaný bilirubin >1,5xULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin <35%).
• Zdravý, jak určí odpovědný a zkušený lékař na základě lékařského posouzení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že se zkoušející a lékař GSK Medical Monitor dohodnou na tom, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude ovlivňovat postupy studie nebo výsledek.

Pacienti s poškozením jater:

- Poškození jater.

Aby byly subjekty klasifikovány jako osoby s poruchou funkce jater, musí mít:

Známá anamnéza onemocnění jater se známou anamnézou zneužívání alkoholu nebo bez něj; a Child-Pugh skóre 5-15 pro pokrytí všech závažnosti (mírné = 5-6 bodů; střední = 7-9 bodů; těžké = 10-15 bodů). Složky, které přispívají ke skóre CP, by měly přímo souviset se základním jaterním onemocněním a nikoli s nehepatálním onemocněním.

- Subjekty bez významných abnormalit, kromě zhoršené funkce jater a souvisejících symptomů nebo klinického vyšetření. Subjekt s klinickou abnormalitou může být zařazen pouze v případě, že zkoušející usoudí, že abnormalita nezavede další rizikové faktory a nebude interferovat s postupy studie. Pacienti s poruchou funkce jater s jinými laboratorními parametry mimo referenční rozmezí budou zahrnuti pouze v případě, že podle názoru zkoušejícího není výsledek klinicky významný a nezavádí žádné další rizikové faktory.

Kritéria vyloučení:

Subjekt nebude způsobilý k zařazení do této studie, pokud platí kterékoli z následujících kritérií:

• Během 4 týdnů před screeningovou návštěvou utrpěl infekci dolních cest dýchacích.
• Užívání perorálních kortikosteroidů méně než 8 týdnů před screeningovou návštěvou.
• Užívání inhalačních, intranazálních nebo topických steroidů méně než 4 týdny před screeningovou návštěvou.
• Mají známou citlivost na kortikosteroidy a/nebo dlouhodobě působící beta-agonisty.
• Pozitivní screening drog/alkoholu před studií.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Subjekt se zúčastnil klinického hodnocení a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dnem dávkování v aktuální studii: 30 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku ( podle toho, co je delší).
• Expozice více než čtyřem novým chemickým entitám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo GSK Medical Monitor kontraindikuje jejich účast.
• Pokud by účast ve studii vedla k darování krve nebo krevních produktů v množství přesahujícím 500 ml během 56 dnů.
• Těhotné ženy podle pozitivního testu hCG v séru nebo moči při screeningu nebo před podáním dávky.
• Kojící samice.
• Subjekt byl léčen na depresi nebo mu byla diagnostikována deprese do šesti měsíců od screeningu nebo má v anamnéze významné psychiatrické onemocnění.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.
• Anamnéza citlivosti na heparin nebo heparinem indukovaná trombocytopenie.
• Subjekty, které mají astma nebo astma v anamnéze.
• Těžká alergie na mléčnou bílkovinu v anamnéze.
• Subjekty s anamnézou kouření >10 cigaret denně nebo pravidelným užíváním výrobků obsahujících tabák nebo nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy a/nebo pummel, exotických citrusových plodů, hybridů grapefruitu nebo ovocných šťáv od 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

Zdravé předměty

• Pokud je podle posudku ošetřujícího lékaře přítomen nestabilní kardiovaskulární, renální, jaterní, plicní, endokrinní, metabolický, neurologický, hematologický nebo gastrointestinální stav nebo jakýkoli jiný zdravotní stav, který zkoušející považuje za dostatečně závažný, aby narušoval chování, doplní nebo výsledky této studie nebo představuje pro subjekt nepřijatelné riziko.
• Subjekty s jakýmkoli predispozičním stavem, který by mohl interferovat s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků nebo s jakýmkoli předchozím gastrointestinálním (GI) chirurgickým zákrokem (kromě apendektomie nebo cholecystektomie více než tři měsíce před studií), stavem, který výzkumník považuje za dostatečně významný, aby interferoval s prováděním, dokončením nebo výsledky tohoto hodnocení nebo představuje pro subjekt nepřijatelné riziko.
• Hodnoty hemoglobinu <12,9 g/dl pro muže a <11,4 g/dl pro ženy.
• Minulá anamnéza nebo současné příznaky významného onemocnění jater nebo ledvin, pankreatitidy nebo akutní cholecystitidy, které zkoušející považuje za dostatečně významné, aby narušovaly provádění, dokončení nebo výsledky této studie nebo představují nepřijatelné riziko pro subjekt.
• Pozitivní výsledek povrchového antigenu hepatitidy B nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C před zahájením studie do 3 měsíců od screeningu
• Současná nebo chronická anamnéza onemocnění jater nebo známé abnormality jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů).

• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako:

  • Průměrný týdenní příjem >21 jednotek pro muže nebo >14 jednotek pro ženy. Jedna jednotka odpovídá 8 g alkoholu: půllitru (~240 ml) piva, 1 sklenici (125 ml) vína nebo 1 (25 ml) odměrce lihoviny.

• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu, včetně vitamínů, bylinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 14 dnů, pokud je lék potenciálním inhibitorem enzymů) nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávka studované medikace, pokud podle názoru zkoušejícího a GSK Medical Monitor nebude medikace interferovat s postupy studie nebo ohrozit bezpečnost subjektu. Zejména subjekty užívající steroidy nebo léky, které významně inhibují P450 CYP3A4 (např. ketokonazol) nesmí být zahrnut do této studie.

Subjekty s poškozením jater

• Je-li podle posudku ošetřujícího lékaře přítomen nestabilní kardiovaskulární, renální, plicní, endokrinní, metabolický, neurologický, hematologický nebo gastrointestinální stav nebo jakýkoli jiný významný zdravotní stav, který zkoušející považuje za dostatečně závažný, aby narušoval průběh, dokončení, popř. výsledky této studie nebo představuje pro subjekt nepřijatelné riziko.
• Těžký ascites (skóre Child-Pugh ascites 3) při klinickém vyšetření, včetně fyzického vyšetření a ultrazvuku břicha při screeningu. Subjekty, u kterých bylo ultrazvukovým vyšetřením zjištěno střední ascita, mohou být zařazeni podle uvážení zkoušejícího s předchozím souhlasem sponzora.
• Krvácení z jícnu v anamnéze během posledních 6 měsíců před podáním dávky.
• Významná jaterní encefalopatie, stupeň poškození CNS nebo jiné známky zhoršení jaterních funkcí, které zkoušející považuje za dostatečně závažné, aby narušovaly informovaný souhlas, provádění, dokončení nebo výsledky této studie nebo představovaly nepřijatelné riziko pro subjekt.
• Pacienti s rizikem nutnosti transfuze během období studie, nebo mají hemoglobin < 9 g/dl nebo mají základní onemocnění koronárních tepen (nebo jiný klinický stav), u kterých lze očekávat, že snížení hemoglobinu spojené s podáváním FF/GW642444M způsobí klinické zhoršení.
• Důkaz současné významné infekce (např. spontánní bakteriální peritonitida, zápal plic atd.).
• Subjekty, u kterých se mezi screeningem a dávkováním rozvinou symptomy, jako jsou infekce nebo krvácení, nesmí být zahrnuty do studie.
• Kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce (jako je, ale bez omezení, rychle rostoucí ascites, rychle se zhoršující duševní stav, zhoršující se jaterní funkce na základě protrombinového času [PT], albuminu, celkového bilirubinu). Posouzení stability jaterních funkcí subjektu bude na uvážení hlavního zkoušejícího.
• Subjekty s významnou renální insuficiencí definovanou odhadovanou clearance kreatininu <50 ml/min pomocí Cockcroftovy a Gaultovy rovnice.
• Subjekty s diagnózou primárního onemocnění žlučových cest, jako je cholestáza nebo sklerotizující cholangitida.
• Subjekty, které potřebují užívat jakoukoli souběžnou medikaci, ať už předepsanou nebo volně prodejnou, což může podle názoru zkoušejícího jakkoli narušovat průběh studie nebo představovat bezpečnostní riziko (viz oddíl 9 pro seznam povolených souběžných léky). Zejména subjekty užívající léky, které významně inhibují P450 CYP3A4 (např. ketokonazol) nesmí být zahrnut do této studie.
• Subjekty, které během posledních šesti měsíců měly v anamnéze významné zneužívání drog nebo alkoholu.