En studie för att bedöma effekterna av kombinationen av flutikasonfuroat och GW642444M hos friska försökspersoner och hos patienter med mild, måttlig eller svår leverfunktionsnedsättning.

Inklusionskriterier:

Ett ämne kommer endast att vara berättigat att inkluderas i denna studie om alla följande kriterier gäller:

• Man eller kvinna mellan 18 och 70 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.

• En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:

  • Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månaders spontan amenorré [i tvivelaktiga fall är ett blodprov med samtidig follikelstimulerande hormon (FSH) > 40 MlU/ml och estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (endast friska försökspersoner) bekräftande ]. Kvinnor på hormonbehandling (HRT) och vars menopausala status är osäker kommer att behöva använda en av preventivmetoderna i avsnitt 8.1 om de vill fortsätta sin HRT under studien. I annat fall måste de avbryta HRT för att möjliggöra bekräftelse av postmenopausal status innan studieregistreringen. För de flesta former av HRT kommer det att gå minst 2-4 veckor mellan behandlingens upphörande och blodtagningen; detta intervall beror på typen och doseringen av HRT. Efter bekräftelse av sin postmenopausala status kan de återuppta användningen av HRT under studien utan att använda en preventivmetod.
  • Fertil ålder och samtycker till att använda en av preventivmetoderna som anges i avsnitt 8.1 under en lämplig tidsperiod (enligt produktetiketten eller utredaren) innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid den tidpunkten. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel tills uppföljningsbesöket är klart.
• BMI inom intervallet 19 - 33 kg/m^2.
• Kan på ett tillfredsställande sätt använda torrpulverinhalatorn.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i samtyckesformuläret.
• Enkel QTcF < 450 msek; eller QTcF < 480 ms i försökspersoner med Bundle Branch Block.
• Kan på ett tillfredsställande sätt använda torrpulverinhalatorn.

Friska ämnen:

• ASAT, ALAT, alkaliskt fosfatas och bilirubin ≤1,5xULN (isolerat bilirubin >1,5xULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%).
• Frisk enligt bedömning av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning. En patient med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametrar utanför referensintervallet för den studerade populationen får endast inkluderas om utredaren och GSK Medical Monitor är överens om att fyndet sannolikt inte kommer att introducera ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna eller resultat.

Personer med nedsatt leverfunktion:

- Nedsatt leverfunktion.

För att klassificeras som nedsatt lever måste försökspersoner ha:

Känd medicinsk historia av leversjukdom med eller utan en känd historia av alkoholmissbruk; och en Child-Pugh-poäng på 5-15 för att täcka alla svårighetsgrader (Lätt = 5-6 poäng; Måttlig = 7-9 poäng; Allvarlig = 10-15 poäng). Komponenterna som bidrar till CP-poängen bör vara direkt relaterade till den underliggande leversjukdomen och inte till icke-hepatisk sjukdom.

- Försökspersoner utan betydande abnormitet, förutom nedsatt leverfunktion och relaterade symtom, eller klinisk undersökning. En patient med en klinisk avvikelse får endast inkluderas om utredaren anser att avvikelsen inte kommer att medföra ytterligare riskfaktorer och inte kommer att störa studieprocedurerna. Patienter med nedsatt leverfunktion med andra laboratorieparametrar utanför referensintervallen kommer endast att inkluderas om, enligt utredarens uppfattning, resultatet inte är kliniskt viktigt och inte introducerar några ytterligare riskfaktorer.

Exklusions kriterier:

Ett ämne kommer inte att vara berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:

• Fick en nedre luftvägsinfektion under de 4 veckorna före screeningbesöket.
• Har tagit orala kortikosteroider mindre än 8 veckor före screeningbesöket.
• Tags inhalerade, intranasala eller topikala steroider mindre än 4 veckor före screeningbesöket.
• Har en känd känslighet för kortikosteroider och/eller långverkande beta-agonister.
• En positiv drog/alkoholskärm före studien.
• Ett positivt test för HIV-antikropp.
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( beroende på vilket som är längst).
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen.
• Tidigare känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Där deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod.
• Gravida kvinnor enligt positivt serum- eller urin-hCG-test vid screening eller före dosering.
• Ammande honor.
• Personen har behandlats för eller diagnostiserats med depression inom sex månader efter screening eller har en historia av betydande psykiatrisk sjukdom.
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet.
• Ämnet är mentalt eller juridiskt oförmöget.
• Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
• Försökspersoner som har astma eller en historia av astma.
• Historik av svår mjölkproteinallergi.
• Försökspersoner med en rökhistoria på >10 cigaretter per dag eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter, inom 6 månader före screening.
• Konsumtion av rött vin, apelsiner från Sevilla, grapefrukt eller grapefruktjuice och/eller pummelos, exotiska citrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer från 7 dagar före den första dosen av studiemedicin.

Friska ämnen

• Om det enligt den undersökande läkarens åsikt föreligger ett instabilt kardiovaskulärt, njur-, lever-, pulmonellt, endokrint, metabolt, neurologiskt, hematologiskt eller gastrointestinalt tillstånd eller något annat medicinskt tillstånd som utredaren anser vara tillräckligt allvarligt för att störa uppförandet, avslutas , eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för försökspersonen.
• Försökspersoner med något predisponerande tillstånd som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel eller någon tidigare gastrointestinal (GI) operation (förutom blindtarmsoperation eller kolecystektomi mer än tre månader före studien) tillstånd som utredaren anser vara tillräckligt signifikant för att störa med genomförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för försökspersonen.
• Hemoglobinvärden <12,9g/dL för män och <11,4g/dL för kvinnor.
• En tidigare historia eller nuvarande symtom på signifikant lever- eller njursjukdom, pankreatit eller akut kolecystit som utredaren anser vara tillräckligt signifikant för att störa genomförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för försökspersonen.
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positivt Hepatit C-antikroppsresultat inom 3 månader efter screening
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar).

• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definierad som:

  • Ett genomsnittligt veckointag på >21 enheter för män eller >14 enheter för kvinnor. En enhet motsvarar 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) öl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mått sprit.

• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzymhämmare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studiemedicin, såvida inte enligt utredaren och GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten. I synnerhet patienter som tar steroider eller mediciner som signifikant hämmar P450 CYP3A4 (t. ketokonazol) får inte inkluderas i denna studie.

Patienter med nedsatt leverfunktion

• Om det enligt den undersökande läkarens åsikt föreligger ett instabilt kardiovaskulärt, njur-, pulmonellt, endokrint, metaboliskt, neurologiskt, hematologiskt eller gastrointestinalt tillstånd eller något annat betydande medicinskt tillstånd som utredaren anser vara tillräckligt allvarligt för att störa utförandet, fullbordandet, eller resultat av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för försökspersonen.
• Allvarliga ascities (Child-Pugh ascites poäng på 3) vid klinisk undersökning, inklusive fysisk undersökning och abdominal ultraljud vid screening. Försökspersoner som identifierats med måttlig ascitet genom ultraljudsundersökning kan inkluderas efter utredarens gottfinnande med förhandsgodkännande från sponsorn.
• Historik av esofagusblödning under de senaste 6 månaderna före dosering.
• Signifikant leverencefalopati, grad av CNS-nedsättning eller andra tecken på leverfunktionsförsämring som utredaren anser vara tillräckligt allvarliga för att störa det informerade samtycket, uppförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för försökspersonen.
• Patienter som riskerar att behöva en transfusion under studieperioden, eller har hemoglobin < 9 g/dL, eller har underliggande kranskärlssjukdom (eller annat kliniskt tillstånd) där en minskning av hemoglobin i samband med administrering av FF/GW642444M kan förväntas orsaka klinisk försämring.
• Bevis på aktuell betydande infektion (t.ex. spontan bakteriell peritonit, lunginflammation etc.).
• Försökspersoner som utvecklar symtom som infektioner eller blödningar mellan screening och dosering får inte inkluderas i studien.
• Fluktuerande eller snabbt försämrad leverfunktion (såsom, men inte begränsat till, snabbt ökande ascites, snabbt försämrad mental status, försämrad leverfunktion baserat på protrombintid [PT], albumin, totalt bilirubin). Bedömning av stabiliteten hos försökspersonens leverfunktion kommer att göras av huvudutredaren.
• Patienter med signifikant njurinsufficiens enligt definitionen av uppskattad kreatininclearance på <50 ml/min, med användning av Cockcrofts och Gaults ekvation.
• Försökspersoner med diagnosen primär gallsjukdom såsom kolestas eller skleroserande kolangit.
• Försökspersoner som behöver ta någon samtidig medicinering, antingen ordinerad eller receptfri, som enligt utredarens åsikt kan störa studieproceduren på något sätt eller utgöra ett säkerhetsproblem (se avsnitt 9 för listan över tillåtna samtidiga läkemedel). mediciner). I synnerhet patienter som tar mediciner som signifikant hämmar P450 CYP3A4 (t. ketokonazol) får inte inkluderas i denna studie.
• Försökspersoner som under de senaste sex månaderna har haft en historia av betydande drogmissbruk eller alkoholmissbruk.