En undersøgelse for at vurdere virkningerne af kombinationen af ​​fluticasonfuroat og GW642444M hos raske forsøgspersoner og hos forsøgspersoner med let, moderat eller svær leverinsufficiens.

Inklusionskriterier:

Et emne vil kun være berettiget til optagelse i denne undersøgelse, hvis alle følgende kriterier gælder:

• Mand eller kvinde mellem 18 og 70 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

• Et kvindeligt forsøgsperson er berettiget til at deltage, hvis hun er af:

  • Ikke-fertilitet defineret som præmenopausale kvinder med en dokumenteret tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal defineret som 12 måneders spontan amenoré [i tvivlsomme tilfælde er en blodprøve med samtidig follikelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/ml og østradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (kun raske personer) bekræftende ]. Kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT), og hvis overgangsalderen er i tvivl, skal bruge en af ​​præventionsmetoderne i afsnit 8.1, hvis de ønsker at fortsætte deres HRT under undersøgelsen. Ellers skal de afbryde HRT for at tillade bekræftelse af postmenopausal status før studietilmelding. For de fleste former for HRT vil der gå mindst 2-4 uger mellem behandlingens ophør og blodprøvetagningen; dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Efter bekræftelse af deres postmenopausale status kan de genoptage brugen af ​​HRT under undersøgelsen uden brug af en præventionsmetode.
  • Den fødedygtige potentiale og accepterer at bruge en af ​​de præventionsmetoder, der er anført i afsnit 8.1, i en passende periode (som bestemt af produktetiketten eller efterforskeren) forud for påbegyndelsen af ​​doseringen til tilstrækkeligt at minimere risikoen for graviditet på det tidspunkt. Kvindelige forsøgspersoner skal acceptere at bruge prævention indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget.
• BMI i området 19 - 33 kg/m^2.
• I stand til tilfredsstillende at bruge tørpulverinhalatoren.
• I stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i samtykkeformularen.
• Enkelt QTcF < 450 msek; eller QTcF < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.
• I stand til at bruge tørpulverinhalatoren tilfredsstillende.

Sunde emner:

• AST, ALT, alkalisk fosfatase og bilirubin ≤1,5xULN (isoleret bilirubin >1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%).
• Sund som bestemt af en ansvarlig og erfaren læge, baseret på en medicinsk vurdering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, laboratorietests og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis investigator og GSK Medical Monitor er enige om, at resultatet sandsynligvis ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil interferere med undersøgelsesprocedurerne eller resultat.

Personer med nedsat leverfunktion:

- Nedsat leverfunktion.

For at blive klassificeret som nedsat leverfunktion skal forsøgspersoner have:

Kendt sygehistorie med leversygdom med eller uden en kendt historie om alkoholmisbrug; og en Child-Pugh-score på 5-15 for at dække alle sværhedsgrader (Mild = 5-6 point; Moderat = 7-9 point; Svær = 10-15 point). De komponenter, der bidrager til CP-scoren, bør være direkte relateret til den underliggende leversygdom og ikke til ikke-hepatisk sygdom.

- Personer uden signifikant abnormitet, bortset fra nedsat leverfunktion og relaterede symptomer, eller klinisk undersøgelse. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet må kun inkluderes, hvis investigator vurderer, at abnormiteten ikke vil introducere yderligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne. Leversvage forsøgspersoner med andre laboratorieparametre uden for referenceintervallerne vil kun blive inkluderet, hvis resultatet efter investigator ikke er klinisk vigtigt og ikke introducerer yderligere risikofaktorer.

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

• Pådrog sig en nedre luftvejsinfektion i de 4 uger før screeningsbesøget.
• Taget orale kortikosteroider mindre end 8 uger før screeningsbesøget.
• Indtages inhalerede, intranasale eller topiske steroider mindre end 4 uger før screeningsbesøget.
• Har en kendt følsomhed over for kortikosteroider og/eller langtidsvirkende beta-agonister.
• En positiv lægemiddel-/alkoholskærm før undersøgelse.
• En positiv test for HIV-antistof.
• Forsøgspersonen har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet ( alt efter hvad der er længst).
• Eksponering for mere end fire nye kemiske enheder inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Anamnese med følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller GSK Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
• Hvor deltagelse i undersøgelsen ville resultere i donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for en periode på 56 dage.
• Gravide kvinder som bestemt ved positiv serum- eller urin-hCG-test ved screening eller før dosering.
• Diegivende hunner.
• Personen er blevet behandlet for eller diagnosticeret med depression inden for seks måneder efter screening eller har en historie med betydelig psykiatrisk sygdom.
• Uvilje eller manglende evne til at følge de procedurer, der er beskrevet i protokollen.
• Forsøgspersonen er psykisk eller juridisk uarbejdsdygtig.
• Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
• Forsøgspersoner, der har astma eller en historie med astma.
• Anamnese med alvorlig mælkeproteinallergi.
• Personer med en rygehistorie på >10 cigaretter om dagen eller regelmæssig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 6 måneder før screening.
• Indtagelse af rødvin, appelsiner fra Sevilla, grapefrugt- eller grapefrugtjuice og/eller pummeloer, eksotiske citrusfrugter, grapefrugthybrider eller frugtjuice fra 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.

Sunde emner

• Hvis der efter den undersøgende læges opfattelse er en ustabil kardiovaskulær, nyre-, lever-, pulmonal, endokrin, metabolisk, neurologisk, hæmatologisk eller gastrointestinal tilstand til stede eller enhver anden medicinsk tilstand, som investigator anser for tilstrækkelig alvorlig til at forstyrre adfærden, afsluttes , eller resultater af dette forsøg eller udgør en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
• Forsøgspersoner med enhver prædisponerende tilstand, der kan interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler eller enhver tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi (undtagen blindtarmsoperation eller kolecystektomi mere end tre måneder før undersøgelsen), som efterforskeren anser for tilstrækkelig signifikant til at interferere med udførelsen, afslutningen eller resultaterne af dette forsøg eller udgør en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
• Hæmoglobinværdier <12,9g/dL for mænd og <11,4g/dL for kvinder.
• En tidligere historie eller aktuelle symptomer på signifikant lever- eller nyresygdom, pancreatitis eller akut kolecystitis, som efterforskeren anser for tilstrækkelig signifikant til at forstyrre udførelsen, afslutningen eller resultaterne af dette forsøg eller udgør en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
• Et positivt resultat af Hepatitis B-overfladeantigen eller positivt Hepatitis C-antistof inden for 3 måneder efter screening
• Aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendte lever- eller galdeabnormiteter (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).

• Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for 6 måneder efter undersøgelsen defineret som:

  • Et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 enheder for mænd eller >14 enheder for kvinder. En enhed svarer til 8 g alkohol: en halv pint (~240 ml) øl, 1 glas (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål spiritus.

• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, herunder vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 14 dage, hvis lægemidlet er en potentiel enzymhæmmer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin, medmindre det efter Investigator og GSK Medical Monitors mening ikke vil forstyrre undersøgelsesprocedurerne eller kompromittere forsøgspersonens sikkerhed. I særlige forsøgspersoner, der tager steroider eller medicin, der signifikant hæmmer P450 CYP3A4 (f. ketoconazol) må ikke inkluderes i denne undersøgelse.

Personer med nedsat leverfunktion

• Hvis der efter den undersøgende læges opfattelse er en ustabil kardiovaskulær, nyre-, pulmonal, endokrin, metabolisk, neurologisk, hæmatologisk eller gastrointestinal tilstand til stede eller enhver anden væsentlig medicinsk tilstand, som efterforskeren anser for tilstrækkelig alvorlig til at forstyrre udførelsen, afslutningen eller resultater af dette forsøg eller udgør en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
• Alvorlige ascities (Child-Pugh ascites-score på 3) ved klinisk undersøgelse, inklusive fysisk undersøgelse og abdominal ultralyd ved screening. Forsøgspersoner, der er identificeret til at have moderat ascitet ved ultralydsundersøgelse, kan inkluderes efter investigators skøn med forudgående aftale fra sponsor.
• Anamnese med esophageal blødning inden for de sidste 6 måneder før dosering.
• Signifikant hepatisk encefalopati, grad af CNS svækkelse eller andre tegn på leverfunktionsforringelse, som investigator anser for tilstrækkelig alvorlige til at forstyrre det informerede samtykke, udførelsen, afslutningen eller resultaterne af dette forsøg eller udgør en uacceptabel risiko for forsøgspersonen.
• Patienter med risiko for at kræve en transfusion i løbet af undersøgelsesperioden, eller har hæmoglobin < 9 g/dL, eller har underliggende koronararteriesygdom (eller anden klinisk tilstand), hvor en reduktion i hæmoglobin i forbindelse med FF/GW642444M administration kan forventes at forårsage klinisk forringelse.
• Bevis for aktuel signifikant infektion (f.eks. spontan bakteriel peritonitis, lungebetændelse osv.).
• Forsøgspersoner, der udvikler symptomer såsom infektioner eller blødninger mellem screening og dosering, må ikke inkluderes i undersøgelsen.
• Fluktuerende eller hurtigt forværrede leverfunktion (såsom, men ikke begrænset til, hurtigt stigende ascites, hurtigt forværret mental status, forværret leverfunktion baseret på protrombintid [PT], albumin, total bilirubin). Vurdering af stabiliteten af ​​forsøgspersonens leverfunktion vil ske efter den primære investigator.
• Personer med signifikant nyreinsufficiens som defineret ved estimeret kreatininclearance på <50 ml/min ved brug af Cockcroft- og Gault-ligningen.
• Personer med en diagnose af primær galdesygdom såsom kolestase eller skleroserende kolangitis.
• Forsøgspersoner, der har behov for at tage samtidig medicin, enten ordineret eller i håndkøb, som efter investigatorens mening kan forstyrre undersøgelsesproceduren på nogen måde eller være et sikkerhedsproblem (se afsnit 9 for listen over tilladte samtidige medicin). I særlige forsøgspersoner, der tager medicin, der signifikant hæmmer P450 CYP3A4 (f. ketoconazol) må ikke inkluderes i denne undersøgelse.
• Forsøgspersoner, der inden for de seneste seks måneder har haft et betydeligt stof- eller alkoholmisbrug.