Un estudio para evaluar los efectos de la combinación de furoato de fluticasona y GW642444M en sujetos sanos y en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.

Criterios de inclusión:

Un sujeto será elegible para su inclusión en este estudio solo si se aplican todos los siguientes criterios:

• Hombre o mujer entre 18 y 70 años de edad inclusive, al momento de firmar el consentimiento informado.

• Un sujeto femenino es elegible para participar si ella es de:

  • Potencial no fértil definido como mujeres premenopáusicas con ligadura de trompas o histerectomía documentada; o posmenopáusica definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos cuestionables, una muestra de sangre con hormona estimulante del folículo (FSH) > 40 MUI/ml y estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (solo sujetos sanos) es confirmatoria ]. Las mujeres en terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico sea dudoso deberán usar uno de los métodos anticonceptivos de la Sección 8.1 si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deben suspender la TRH para permitir la confirmación del estado posmenopáusico antes de la inscripción en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, transcurrirán al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Luego de la confirmación de su estado posmenopáusico, pueden reanudar el uso de TRH durante el estudio sin usar un método anticonceptivo.
  • Capacidad fértil y acepta usar uno de los métodos anticonceptivos enumerados en la Sección 8.1 durante un período de tiempo apropiado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la dosificación para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las mujeres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos hasta la finalización de la visita de seguimiento.
• IMC dentro del rango 19 - 33 kg/m^2.
• Capaz de utilizar satisfactoriamente el inhalador de inhalación de polvo seco.
• Capaz de dar consentimiento informado por escrito, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento.
• QTcF único < 450 mseg; o QTcF < 480 mseg en sujetos con Bloqueo de Rama del Haz.
• Capaz de utilizar satisfactoriamente el inhalador de polvo seco.

Sujetos sanos:

• AST, ALT, fosfatasa alcalina y bilirrubina ≤1,5xLSN (la bilirrubina aislada >1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%).
• Saludable según lo determinado por un médico responsable y experimentado, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anomalía clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede incluirse solo si el investigador y el monitor médico de GSK están de acuerdo en que es poco probable que el hallazgo introduzca factores de riesgo adicionales y no interfiera con los procedimientos del estudio o resultado.

Sujetos con insuficiencia hepática:

- Insuficiencia hepática.

Para ser clasificados como con insuficiencia hepática, los sujetos deben tener:

Antecedentes médicos conocidos de enfermedad hepática con o sin antecedentes conocidos de abuso de alcohol; y Una puntuación de Child-Pugh de 5 a 15 para cubrir todas las gravedades (Leve = 5 a 6 puntos; Moderada = 7 a 9 puntos; Severa = 10 a 15 puntos). Los componentes que contribuyen a la puntuación de CP deben estar directamente relacionados con la enfermedad hepática subyacente y no con la enfermedad no hepática.

- Sujetos sin anormalidad significativa, aparte de deterioro de la función hepática y síntomas relacionados, o examen clínico. Un sujeto con una anormalidad clínica puede ser incluido solo si el Investigador considera que la anormalidad no introducirá factores de riesgo adicionales y no interferirá con los procedimientos del estudio. Los sujetos con insuficiencia hepática con otros parámetros de laboratorio fuera de los rangos de referencia solo se incluirán si, en opinión del investigador, el resultado no es clínicamente importante y no presenta factores de riesgo adicionales.

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Sufrió una infección del tracto respiratorio inferior en las 4 semanas anteriores a la visita de selección.
• Tomó corticosteroides orales menos de 8 semanas antes de la visita de selección.
• Tomó esteroides inhalados, intranasales o tópicos menos de 4 semanas antes de la visita de selección.
• Tener una sensibilidad conocida a los corticosteroides y/o los agonistas beta de acción prolongada.
• Una prueba de drogas/alcohol previa al estudio positiva.
• Una prueba positiva para anticuerpos contra el VIH.
• El sujeto ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del primer día de dosificación en el estudio actual: 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación ( el que sea más largo).
• Exposición a más de cuatro nuevas entidades químicas dentro de los 12 meses anteriores al primer día de dosificación.
• Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del investigador o GSK Medical Monitor, contraindique su participación.
• Cuando la participación en el estudio resulte en la donación de sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 ml dentro de un período de 56 días.
• Mujeres embarazadas según lo determinado por una prueba de hCG en suero u orina positiva en la selección o antes de la dosificación.
• Hembras lactantes.
• El sujeto ha sido tratado o diagnosticado con depresión dentro de los seis meses posteriores a la selección o tiene antecedentes de enfermedad psiquiátrica significativa.
• Falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos descritos en el protocolo.
• El sujeto está mental o legalmente incapacitado.
• Antecedentes de sensibilidad a la heparina o trombocitopenia inducida por heparina.
• Sujetos que tienen asma o antecedentes de asma.
• Antecedentes de alergia grave a las proteínas de la leche.
• Sujetos con antecedentes de tabaquismo de >10 cigarrillos por día o uso regular de productos que contienen tabaco o nicotina, dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Consumo de vino tinto, naranjas de Sevilla, toronja o jugo de toronja y/o pomelos, frutas cítricas exóticas, híbridos de toronja o jugos de frutas desde los 7 días previos a la primera dosis de la medicación del estudio.

sujetos sanos

• Si, en opinión del médico examinador, está presente una condición cardiovascular, renal, hepática, pulmonar, endocrina, metabólica, neurológica, hematológica o gastrointestinal inestable o cualquier otra condición médica que el investigador considere lo suficientemente grave como para interferir con la conducta, la finalización , o los resultados de este ensayo o constituye un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Sujetos con cualquier condición predisponente que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos o cualquier cirugía gastrointestinal (GI) previa (excepto apendicectomía o colecistectomía más de tres meses antes del estudio) condición que el investigador considere lo suficientemente significativa como para interferir con la realización, finalización o resultados de este ensayo o constituye un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Valores de hemoglobina <12,9 g/dL para hombres y <11,4 g/dL para mujeres.
• Antecedentes o síntomas actuales de enfermedad hepática o renal significativa, pancreatitis o colecistitis aguda que el investigador considere lo suficientemente importante como para interferir con la realización, finalización o resultados de este ensayo o que constituya un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Un antígeno de superficie de hepatitis B positivo antes del estudio o un resultado positivo de anticuerpos de hepatitis C dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática, o anomalías hepáticas o biliares conocidas (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).

• Historial de consumo regular de alcohol dentro de los 6 meses del estudio definido como:

  • Una ingesta semanal promedio de >21 unidades para hombres o >14 unidades para mujeres. Una unidad equivale a 8 g de alcohol: media pinta (~240 ml) de cerveza, 1 vaso (125 ml) de vino o 1 medida (25 ml) de licor.

• Uso de medicamentos recetados o sin receta, incluidas vitaminas, suplementos herbales y dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 14 días si el medicamento es un posible inhibidor de enzimas) o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio, a menos que, en opinión del investigador y del monitor médico de GSK, el medicamento no interfiera con los procedimientos del estudio ni comprometa la seguridad del sujeto. En particular, los sujetos que toman esteroides o medicamentos que inhiben significativamente el P450 CYP3A4 (p. ketoconazol) no debe incluirse en este estudio.

Sujetos con insuficiencia hepática

• Si, en opinión del médico examinador, existe una afección cardiovascular, renal, pulmonar, endocrina, metabólica, neurológica, hematológica o gastrointestinal inestable o cualquier otra afección médica significativa que el investigador considere lo suficientemente grave como para interferir con la realización, finalización o resultados de este ensayo o constituye un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Ascitis grave (puntuación de ascitis de Child-Pugh de 3) en el examen clínico, incluido el examen físico y la ecografía abdominal en la selección. Los sujetos identificados con ascitis moderada por examen de ultrasonido pueden incluirse a discreción del investigador con el acuerdo previo del patrocinador.
• Antecedentes de hemorragia esofágica en los últimos 6 meses antes de la dosificación.
• Encefalopatía hepática significativa, grado de deterioro del SNC u otros signos de deterioro de la función hepática que el investigador considere lo suficientemente graves como para interferir con el consentimiento informado, la realización, la finalización o los resultados de este ensayo o que constituyan un riesgo inaceptable para el sujeto.
• Pacientes con riesgo de necesitar una transfusión durante el período de estudio, o con hemoglobina < 9 g/dL, o con enfermedad arterial coronaria subyacente (u otra afección clínica) en la que se puede esperar que cause una reducción en la hemoglobina asociada con la administración de FF/GW642444M deterioro clínico.
• Evidencia de infección significativa actual (p. peritonitis bacteriana espontánea, neumonía, etc.).
• Los sujetos que desarrollen síntomas como infecciones o hemorragia entre la selección y la dosificación no deben incluirse en el estudio.
• Función hepática fluctuante o que se deteriora rápidamente (como, entre otros, ascitis que aumenta rápidamente, estado mental que se deteriora rápidamente, función hepática que se deteriora según el tiempo de protrombina [TP], albúmina, bilirrubina total). La evaluación de la estabilidad de la función hepática del sujeto quedará a criterio del investigador principal.
• Sujetos con insuficiencia renal significativa definida por un aclaramiento de creatinina estimado de <50 ml/min, utilizando la ecuación de Cockcroft y Gault.
• Sujetos con diagnóstico de enfermedad biliar primaria como colestasis o colangitis esclerosante.
• Sujetos que necesiten tomar algún medicamento concomitante, ya sea recetado o de venta libre, que, en opinión del investigador, pueda interferir de alguna manera con el procedimiento del estudio o ser un problema de seguridad (consulte la Sección 9 para ver la lista de medicamentos concurrentes permitidos). medicamentos). En particular, los sujetos que toman medicamentos que inhiben significativamente P450 CYP3A4 (p. ketoconazol) no debe incluirse en este estudio.
• Sujetos que, en los últimos seis meses, hayan tenido un historial significativo de abuso de drogas o alcohol.