En studie for å vurdere effekten av flutikasonfuroat og GW642444M-kombinasjon hos friske personer og hos personer med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Inklusjonskriterier:

Et emne vil være kvalifisert for inkludering i denne studien bare hvis alle følgende kriterier gjelder:

• Mann eller kvinne mellom 18 og 70 år inkludert, på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.

• En kvinnelig subjekt er kvalifisert til å delta hvis hun er av:

  • Ikke-fertil potensiale definert som pre-menopausale kvinner med dokumentert tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definert som 12 måneder med spontan amenoré [i tvilsomme tilfeller er en blodprøve med samtidig follikkelstimulerende hormon (FSH) > 40 MlU/ml og østradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (kun friske personer) bekreftende ]. Kvinner på hormonbehandling (HRT) og hvis overgangsalder er i tvil, vil bli pålagt å bruke en av prevensjonsmetodene i avsnitt 8.1 hvis de ønsker å fortsette med HRT under studien. Ellers må de avbryte HRT for å tillate bekreftelse av postmenopausal status før studieregistrering. For de fleste former for HRT vil det gå minst 2-4 uker mellom avsluttet behandling og blodprøvetaking; dette intervallet avhenger av type og dosering av HRT. Etter bekreftelse av deres postmenopausale status, kan de gjenoppta bruken av HRT under studien uten bruk av en prevensjonsmetode.
  • Fertile potensielle og godtar å bruke en av prevensjonsmetodene oppført i avsnitt 8.1 i en passende periode (som bestemt av produktetiketten eller etterforskeren) før start av dosering for å minimere risikoen for graviditet tilstrekkelig på det tidspunktet. Kvinnelige forsøkspersoner må samtykke i å bruke prevensjon frem til fullført oppfølgingsbesøk.
• BMI innenfor området 19 - 33 kg/m^2.
• Kan tilfredsstillende bruke tørrpulverinhalatoren.
• Kan gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i samtykkeskjemaet.
• Enkel QTcF < 450 msek; eller QTcF < 480 msek i emner med Bundle Branch Block.
• Kan tilfredsstillende bruke tørrpulverinhalatoren.

Sunne fag:

• AST, ALT, alkalisk fosfatase og bilirubin ≤1,5xULN (isolert bilirubin >1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%).
• Frisk som bestemt av en ansvarlig og erfaren lege, basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking. Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametere utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres kan bare inkluderes hvis etterforskeren og GSK Medical Monitor er enige om at funnet er usannsynlig å introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene eller utfall.

Personer med nedsatt leverfunksjon:

- Nedsatt leverfunksjon.

For å bli klassifisert som nedsatt leverfunksjon, må forsøkspersoner ha:

Kjent medisinsk historie med leversykdom med eller uten en kjent historie med alkoholmisbruk; og en Child-Pugh-score på 5-15 for å dekke alle alvorlighetsgrader (mild = 5-6 poeng; moderat = 7-9 poeng; alvorlig = 10-15 poeng). Komponentene som bidrar til CP-skåren bør være direkte relatert til den underliggende leversykdommen og ikke til ikke-hepatisk sykdom.

- Personer uten signifikant abnormitet, bortsett fra nedsatt leverfunksjon og relaterte symptomer, eller klinisk undersøkelse. Et forsøksperson med en klinisk abnormitet kan bare inkluderes dersom etterforskeren vurderer at abnormiteten ikke vil introdusere ytterligere risikofaktorer og ikke vil forstyrre studieprosedyrene. Pasienter med nedsatt leverfunksjon med andre laboratorieparametere utenfor referanseområdene vil kun inkluderes dersom, etter utrederens oppfatning, resultatet ikke er klinisk viktig og ikke introduserer ytterligere risikofaktorer.

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

• Fikk en nedre luftveisinfeksjon i de 4 ukene før screeningbesøket.
• Tar orale kortikosteroider mindre enn 8 uker før screeningbesøket.
• Tas inhalerte, intranasale eller topikale steroider mindre enn 4 uker før screeningbesøket.
• Har en kjent følsomhet overfor kortikosteroider og/eller langtidsvirkende beta-agonister.
• En positiv skjerm for narkotika/alkohol før studien.
• En positiv test for HIV-antistoff.
• Forsøkspersonen har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet ( den som er lengst).
• Eksponering for mer enn fire nye kjemiske enheter innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Anamnese med følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponenter derav, eller en historie med medisiner eller annen allergi som, etter etterforskerens eller GSK Medical Monitors oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
• Der deltakelse i studien vil resultere i donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen en 56 dagers periode.
• Gravide kvinner som bestemt ved positiv serum- eller urin-hCG-test ved screening eller før dosering.
• Ammende hunner.
• Personen har blitt behandlet for eller diagnostisert med depresjon innen seks måneder etter screening eller har en historie med betydelig psykiatrisk sykdom.
• Uvilje eller manglende evne til å følge prosedyrene som er skissert i protokollen.
• Subjektet er mentalt eller juridisk ufør.
• Anamnese med følsomhet for heparin eller heparinindusert trombocytopeni.
• Personer som har astma eller en historie med astma.
• Historie med alvorlig melkeproteinallergi.
• Personer med en røykehistorie på >10 sigaretter per dag eller regelmessig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 6 måneder før screening.
• Inntak av rødvin, sevilla-appelsiner, grapefrukt- eller grapefruktjuice og/eller pummelos, eksotiske sitrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer fra 7 dager før første dose med studiemedisin.

Sunne fag

• Hvis det etter den undersøkende legens oppfatning er tilstede en ustabil kardiovaskulær, nyre-, lever-, lunge-, endokrin-, metabolsk, nevrologisk, hematologisk eller gastrointestinal tilstand eller en annen medisinsk tilstand som etterforskeren anser som tilstrekkelig alvorlig til å forstyrre oppførselen, fullføres , eller resultatene av denne utprøvingen eller utgjør en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
• Personer med en disponerende tilstand som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av legemidler eller tidligere gastrointestinal (GI) kirurgi (unntatt appendektomi eller kolecystektomi mer enn tre måneder før studien) tilstand som etterforskeren anser som tilstrekkelig signifikant til å forstyrre med gjennomføringen, fullføringen eller resultatene av denne utprøvingen eller utgjør en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
• Hemoglobinverdier <12,9g/dL for menn og <11,4g/dL for kvinner.
• En tidligere historie eller nåværende symptomer på betydelig lever- eller nyresykdom, pankreatitt eller akutt kolecystitt som etterforskeren anser som tilstrekkelig signifikant til å forstyrre gjennomføringen, fullføringen eller resultatene av denne studien eller utgjør en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
• Et positivt pre-studie hepatitt B overflateantigen eller positivt hepatitt C antistoff resultat innen 3 måneder etter screening
• Nåværende eller kronisk historie med leversykdom, eller kjente lever- eller galleavvik (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner).

• Historie om vanlig alkoholforbruk innen 6 måneder etter studien definert som:

  • Et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 enheter for menn eller >14 enheter for kvinner. En enhet tilsvarer 8 g alkohol: en halvliter (~240 ml) øl, 1 glass (125 ml) vin eller 1 (25 ml) mål brennevin.

• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, inkludert vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 14 dager hvis legemidlet er en potensiell enzymhemmer) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen med studiemedisin, med mindre etter etterforskeren og GSK Medical Monitors mening vil medisinen ikke forstyrre studieprosedyrene eller kompromittere pasientsikkerheten. I spesielle personer som tar steroider eller medisiner som hemmer P450 CYP3A4 betydelig (f. ketokonazol) må ikke inkluderes i denne studien.

Personer med nedsatt leverfunksjon

• Hvis det etter den undersøkende legens oppfatning er tilstede en ustabil kardiovaskulær, nyre-, lunge-, endokrin, metabolsk, nevrologisk, hematologisk eller gastrointestinal tilstand eller en annen betydelig medisinsk tilstand som etterforskeren anser som tilstrekkelig alvorlig til å forstyrre gjennomføringen, fullføringen, eller resultater av denne utprøvingen eller utgjør en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
• Alvorlige ascities (Child-Pugh ascites score på 3) ved klinisk undersøkelse, inkludert fysisk undersøkelse og abdominal ultralyd ved screening. Forsøkspersoner som er identifisert med moderat ascities ved ultralydundersøkelse, kan inkluderes etter etterforskerens skjønn med forhåndsgodkjenning fra sponsor.
• Anamnese med øsofagusblødning i løpet av de siste 6 månedene før dosering.
• Betydelig leverencefalopati, grad av svekkelse av sentralnervesystemet eller andre tegn på forverring av leverfunksjonen som etterforskeren anser som tilstrekkelig alvorlig til å forstyrre informert samtykke, oppførsel, fullføring eller resultater av denne studien eller utgjør en uakseptabel risiko for forsøkspersonen.
• Pasienter med risiko for å trenge transfusjon i løpet av studieperioden, eller har hemoglobin < 9 g/dL, eller har underliggende koronararteriesykdom (eller annen klinisk tilstand) der en reduksjon i hemoglobin assosiert med FF/GW642444M-administrasjon kan forventes å forårsake klinisk forverring.
• Bevis på gjeldende betydelig infeksjon (f.eks. spontan bakteriell peritonitt, lungebetennelse etc.).
• Pasienter som utvikler symptomer som infeksjoner eller blødninger mellom screening og dosering skal ikke inkluderes i studien.
• Fluktuerende eller raskt forverret leverfunksjon (som, men ikke begrenset til, raskt økende ascites, raskt forverret mental status, forverret leverfunksjon basert på protrombintid [PT], albumin, total bilirubin). Vurdering av stabiliteten til forsøkspersonens leverfunksjon vil være etter hovedetterforskerens skjønn.
• Personer med betydelig nyresvikt som definert ved estimert kreatininclearance på <50 ml/min, ved bruk av Cockcroft og Gault-ligningen.
• Personer med diagnosen primær gallesykdom som kolestase eller skleroserende kolangitt.
• Forsøkspersoner som trenger å ta noen samtidig medisinering, enten foreskrevet eller reseptfri, som etter etterforskerens mening kan forstyrre studieprosedyren på noen måte eller være et sikkerhetsproblem (se avsnitt 9 for listen over tillatte samtidige medisiner). I spesielle personer som tar medisiner som hemmer P450 CYP3A4 betydelig (f. ketokonazol) må ikke inkluderes i denne studien.
• Personer som i løpet av de siste seks månedene har hatt en historie med betydelig narkotika- eller alkoholmisbruk.