Uno studio per valutare gli effetti della combinazione di fluticasone furoato e GW642444M in soggetti sani e in soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave.

Criterio di inclusione:

Un soggetto sarà idoneo per l'inclusione in questo studio solo se si applicano tutti i seguenti criteri:

• Maschio o femmina di età compresa tra i 18 e i 70 anni compresi, al momento della sottoscrizione del consenso informato.

• Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se è di:

  • Potenziale non fertile definito come donne in pre-menopausa con legatura delle tube o isterectomia documentate; o postmenopausale definita come 12 mesi di amenorrea spontanea [in casi dubbi un campione di sangue con ormone follicolo-stimolante (FSH) > 40 MlU/ml ed estradiolo < 40 pg/ml (<140 pmol/L) (solo soggetti sani) è confermativo ]. Le donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) e il cui stato di menopausa è in dubbio dovranno utilizzare uno dei metodi contraccettivi nella Sezione 8.1 se desiderano continuare la terapia ormonale sostitutiva durante lo studio. In caso contrario, devono interrompere la terapia ormonale sostitutiva per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'arruolamento nello studio. Per la maggior parte delle forme di TOS, intercorrono almeno 2-4 settimane tra la cessazione della terapia e il prelievo di sangue; questo intervallo dipende dal tipo e dal dosaggio della TOS. Dopo la conferma del loro stato post-menopausa, possono riprendere l'uso della TOS durante lo studio senza l'uso di un metodo contraccettivo.
  • Potenziale fertile e accetta di utilizzare uno dei metodi contraccettivi elencati nella Sezione 8.1 per un periodo di tempo appropriato (come determinato dall'etichetta del prodotto o dallo sperimentatore) prima dell'inizio della somministrazione per ridurre sufficientemente al minimo il rischio di gravidanza a quel punto. I soggetti di sesso femminile devono accettare di utilizzare la contraccezione fino al completamento della visita di follow-up.
• BMI compreso tra 19 e 33 kg/m^2.
• In grado di utilizzare in modo soddisfacente l'inalatore per inalazione di polvere secca.
• In grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso.
• Singolo QTcF < 450 msec; o QTcF < 480 msec in soggetti con blocco di branca.
• In grado di utilizzare in modo soddisfacente l'inalatore di polvere secca.

Soggetti sani:

• AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina ≤1,5xULN (la bilirubina isolata >1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%).
• Sano come determinato da un medico responsabile ed esperto, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco. Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se lo sperimentatore e il monitor medico di GSK concordano sul fatto che è improbabile che il risultato introduca ulteriori fattori di rischio e non interferisca con le procedure dello studio o risultato.

Soggetti con compromissione epatica:

- Compromissione epatica.

Per essere classificati come con compromissione epatica, i soggetti devono avere:

Storia medica nota di malattia del fegato con o senza una storia nota di abuso di alcol; e un punteggio Child-Pugh di 5-15 per coprire tutte le gravità (lieve = 5-6 punti; moderato = 7-9 punti; grave = 10-15 punti). I componenti che contribuiscono al punteggio CP dovrebbero essere direttamente correlati alla malattia epatica sottostante e non alla malattia non epatica.

- Soggetti senza anomalie significative, a parte compromissione della funzionalità epatica e sintomi correlati o esame clinico. Un soggetto con un'anomalia clinica può essere incluso solo se lo Sperimentatore ritiene che l'anomalia non introdurrà ulteriori fattori di rischio e non interferirà con le procedure dello studio. I soggetti con compromissione epatica con altri parametri di laboratorio al di fuori degli intervalli di riferimento saranno inclusi solo se, a giudizio dello sperimentatore, il risultato non è clinicamente importante e non introduce fattori di rischio aggiuntivi.

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Ha subito un'infezione del tratto respiratorio inferiore nelle 4 settimane precedenti la visita di screening.
• Assunzione di corticosteroidi orali meno di 8 settimane prima della visita di screening.
• Assunzione di steroidi per via inalatoria, intranasale o topica meno di 4 settimane prima della visita di screening.
• Avere una sensibilità nota ai corticosteroidi e/o ai beta agonisti a lunga durata d'azione.
• Uno screening positivo per droghe / alcol pre-studio.
• Un test positivo per gli anticorpi dell'HIV.
• Il soggetto ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale ( quello che è più lungo).
• Esposizione a più di quattro nuove entità chimiche entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Storia di sensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o loro componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o di GSK Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.
• Laddove la partecipazione allo studio comporterebbe una donazione di sangue o emoderivati ​​superiore a 500 ml entro un periodo di 56 giorni.
• Donne in gravidanza come determinato dal test hCG sierico o urinario positivo allo screening o prima della somministrazione.
• Femmine in allattamento.
• Il soggetto è stato curato o diagnosticato con depressione entro sei mesi dallo screening o ha una storia di malattia psichiatrica significativa.
• Riluttanza o incapacità di seguire le procedure delineate nel protocollo.
• Il soggetto è mentalmente o legalmente incapace.
• Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
• Soggetti che hanno l'asma o una storia di asma.
• Storia di grave allergia alle proteine ​​del latte.
• Soggetti con una storia di fumo di> 10 sigarette al giorno o uso regolare di prodotti contenenti tabacco o nicotina, entro 6 mesi prima dello screening.
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo e/o pummelos, agrumi esotici, ibridi di pompelmo o succhi di frutta da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

Soggetti sani

• Se, a giudizio del medico esaminatore, è presente una condizione instabile cardiovascolare, renale, epatica, polmonare, endocrina, metabolica, neurologica, ematologica o gastrointestinale o qualsiasi altra condizione medica che l'investigatore consideri sufficientemente grave da interferire con la condotta, il completamento , o risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
• Soggetti con qualsiasi condizione predisponente che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci o qualsiasi precedente intervento chirurgico gastrointestinale (GI) (eccetto appendicectomia o colecistectomia più di tre mesi prima dello studio) condizione che lo sperimentatore considera sufficientemente significativa da interferire con lo svolgimento, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
• Valori di emoglobina <12,9 g/dL per i maschi e <11,4 g/dL per le femmine.
• Una storia passata o sintomi attuali di significativa malattia epatica o renale, pancreatite o colecistite acuta che lo sperimentatore considera sufficientemente significativi da interferire con lo svolgimento, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
• Un risultato positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B prima dello studio o un risultato positivo per l'anticorpo dell'epatite C entro 3 mesi dallo screening
• Storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).

• Anamnesi di consumo regolare di alcol entro 6 mesi dallo studio definita come:

  • Un'assunzione settimanale media di >21 unità per i maschi o >14 unità per le femmine. Un'unità equivale a 8 g di alcol: mezza pinta (~240 ml) di birra, 1 bicchiere (125 ml) di vino o 1 misurino (25 ml) di alcolici.

• Uso di farmaci soggetti a prescrizione medica o non soggetti a prescrizione medica, incluse vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 14 giorni se il farmaco è un potenziale inibitore enzimatico) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della la prima dose del farmaco in studio, a meno che, secondo l'opinione dello Sperimentatore e del GSK Medical Monitor, il farmaco non interferisca con le procedure dello studio o comprometta la sicurezza del soggetto. In particolare soggetti che assumono steroidi o farmaci che inibiscono significativamente P450 CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) non deve essere incluso in questo studio.

Soggetti con compromissione epatica

• Se, a giudizio del medico esaminatore, è presente una condizione instabile cardiovascolare, renale, polmonare, endocrina, metabolica, neurologica, ematologica o gastrointestinale o qualsiasi altra condizione medica significativa che l'investigatore consideri sufficientemente grave da interferire con la condotta, il completamento o risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
• Ascite grave (punteggio di ascite Child-Pugh di 3) all'esame clinico, inclusi esame fisico ed ecografia addominale allo screening. I soggetti identificati per avere ascite moderate dall'esame ecografico possono essere inclusi a discrezione dello Sperimentatore previo accordo dello sponsor.
• Storia di sanguinamento esofageo negli ultimi 6 mesi prima della somministrazione.
• Encefalopatia epatica significativa, grado di compromissione del sistema nervoso centrale o altri segni di deterioramento della funzione epatica che lo sperimentatore considera sufficientemente gravi da interferire con il consenso informato, la condotta, il completamento o i risultati di questo studio o costituisce un rischio inaccettabile per il soggetto.
• Pazienti a rischio di richiedere una trasfusione durante il periodo dello studio, o con emoglobina < 9 g/dL, o con malattia coronarica sottostante (o altra condizione clinica) in cui si potrebbe prevedere che una riduzione dell'emoglobina associata alla somministrazione di FF/GW642444M possa causare deterioramento clinico.
• Evidenza di infezione significativa in corso (ad es. peritonite batterica spontanea, polmonite ecc.).
• I soggetti che sviluppano sintomi come infezioni o emorragie tra lo screening e il dosaggio non devono essere inclusi nello studio.
• Funzionalità epatica fluttuante o in rapido deterioramento (come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, ascite in rapido aumento, stato mentale in rapido deterioramento, funzionalità epatica in deterioramento in base al tempo di protrombina [PT], albumina, bilirubina totale). La valutazione della stabilità della funzione epatica del soggetto sarà a discrezione del Principal Investigator.
• Soggetti con insufficienza renale significativa definita dalla clearance della creatinina stimata <50 ml/min, utilizzando l'equazione di Cockcroft e Gault.
• Soggetti con diagnosi di malattia biliare primitiva come colestasi o colangite sclerosante.
• Soggetti che hanno bisogno di assumere farmaci concomitanti, prescritti o da banco, che potrebbero, a giudizio dello Sperimentatore, interferire in qualsiasi modo con la procedura dello studio o costituire un problema di sicurezza (vedere la Sezione 9 per l'elenco dei trattamenti concomitanti consentiti farmaci). In particolare i soggetti che assumono farmaci che inibiscono significativamente P450 CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) non deve essere incluso in questo studio.
• Soggetti che, negli ultimi sei mesi, hanno avuto una storia di significativo abuso di droghe o abuso di alcol.