Een studie om de effecten van de combinatie fluticasonfuroaat en GW642444M te beoordelen bij gezonde proefpersonen en bij proefpersonen met een milde, matige of ernstige leverfunctiestoornis.

Inclusiecriteria:

Een proefpersoon komt alleen in aanmerking voor opname in dit onderzoek als alle volgende criteria van toepassing zijn:

• Man of vrouw tussen 18 en 70 jaar oud, op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.

• Een vrouwelijke proefpersoon komt in aanmerking voor deelname als zij:

  • Niet-vruchtbaar potentieel gedefinieerd als premenopauzale vrouwen met een gedocumenteerde afbinding van de eileiders of hysterectomie; of postmenopauzaal gedefinieerd als 12 maanden spontane amenorroe [in twijfelachtige gevallen is een bloedmonster met gelijktijdig follikelstimulerend hormoon (FSH) > 40 MlU/ml en oestradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) bevestigend ]. Vrouwen die hormoonvervangende therapie (HST) krijgen en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten een van de anticonceptiemethoden in rubriek 8.1 gebruiken als ze hun HST tijdens het onderzoek willen voortzetten. Anders moeten ze stoppen met HST om bevestiging van de postmenopauzale status mogelijk te maken voorafgaand aan de studie-inschrijving. Voor de meeste vormen van HST zullen er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het staken van de therapie en de bloedafname; dit interval is afhankelijk van het type en de dosering van HST. Na bevestiging van hun postmenopauzale status kunnen zij tijdens het onderzoek het gebruik van HST hervatten zonder gebruik te maken van een anticonceptiemethode.
  • Kan zwanger worden en stemt ermee in om een ​​van de anticonceptiemethoden te gebruiken die worden vermeld in rubriek 8.1 gedurende een geschikte periode (zoals bepaald door het productetiket of de onderzoeker) voorafgaand aan de start van de dosering om het risico op zwangerschap op dat moment voldoende te minimaliseren. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken totdat het vervolgbezoek is voltooid.
• BMI binnen het bereik van 19 - 33 kg/m^2.
• In staat om de inhalatie-inhalator voor droog poeder naar tevredenheid te gebruiken.
• In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen vermeld in het toestemmingsformulier.
• Enkele QTcF < 450 msec; of QTcF < 480 msec bij proefpersonen met bundeltakblok.
• In staat om de droogpoederinhalator naar tevredenheid te gebruiken.

Gezonde onderwerpen:

• ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en bilirubine ≤1,5xULN (geïsoleerd bilirubine >1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%).
• Gezond zoals bepaald door een verantwoordelijke en ervaren arts, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, laboratoriumtesten en hartmonitoring. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de bestudeerde populatie mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker en de GSK Medical Monitor het erover eens zijn dat het onwaarschijnlijk is dat de bevinding extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures of resultaat.

Patiënten met leverfunctiestoornis:

- Leverfunctiestoornis.

Om te worden geclassificeerd als leverfunctiestoornis, moeten proefpersonen:

Bekende medische voorgeschiedenis van leverziekte met of zonder een bekende voorgeschiedenis van alcoholmisbruik; en een Child-Pugh-score van 5-15 om alle ernst te dekken (licht = 5-6 punten; matig = 7-9 punten; ernstig = 10-15 punten). De componenten die bijdragen aan de CP-score moeten rechtstreeks verband houden met de onderliggende leverziekte en niet met een niet-leverziekte.

- Proefpersonen zonder significante afwijking, afgezien van een verminderde leverfunctie en gerelateerde symptomen, of klinisch onderzoek. Een proefpersoon met een klinische afwijking mag alleen worden opgenomen als de onderzoeker van mening is dat de afwijking geen extra risicofactoren zal introduceren en de onderzoeksprocedures niet zal verstoren. Proefpersonen met een leverfunctiestoornis met andere laboratoriumparameters buiten de referentiebereiken worden alleen opgenomen als, naar de mening van de onderzoeker, het resultaat niet klinisch belangrijk is en geen extra risicofactoren introduceert.

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

• In de 4 weken voor het screeningsbezoek een lage luchtweginfectie gehad.
• Orale corticosteroïden ingenomen minder dan 8 weken voor het screeningsbezoek.
• Genomen steroïden voor inhalatie, intranasale of lokale steroïden minder dan 4 weken vóór het screeningsbezoek.
• Een bekende gevoeligheid hebben voor corticosteroïden en/of langwerkende bèta-agonisten.
• Een positieve drugs-/alcoholscreening voorafgaand aan de studie.
• Een positieve test voor HIV-antilichaam.
• De proefpersoon heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende periode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in het huidige onderzoek: 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct ( welke langer is).
• Blootstelling aan meer dan vier nieuwe chemische entiteiten binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of GSK Medical Monitor, hun deelname contra-indiceert.
• Waar deelname aan het onderzoek zou resulteren in een donatie van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen een periode van 56 dagen.
• Zwangere vrouwen zoals bepaald door positieve serum- of urine-hCG-test bij screening of voorafgaand aan dosering.
• Zogende vrouwtjes.
• De patiënt is behandeld voor of gediagnosticeerd met depressie binnen zes maanden na screening of heeft een voorgeschiedenis van significante psychiatrische aandoeningen.
• Onwil of onvermogen om de procedures in het protocol te volgen.
• Betrokkene is geestelijk of juridisch gehandicapt.
• Geschiedenis van gevoeligheid voor heparine of door heparine geïnduceerde trombocytopenie.
• Proefpersonen met astma of een voorgeschiedenis van astma.
• Geschiedenis van ernstige melkeiwitallergie.
• Proefpersonen met een rookgeschiedenis van >10 sigaretten per dag of regelmatig gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten, binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Consumptie van rode wijn, sinaasappels uit Sevilla, pompelmoes of pompelmoessap en/of pummelo's, exotische citrusvruchten, pompelmoeshybriden of vruchtensappen vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie.

Gezonde onderwerpen

• Indien naar de mening van de onderzoekende arts een onstabiele cardiovasculaire, nier-, lever-, long-, endocriene, metabole, neurologische, hematologische of gastro-intestinale aandoening aanwezig is of enige andere medische aandoening die de onderzoeker voldoende ernstig acht om het gedrag te verstoren, voltooiing , of resultaten van dit onderzoek of vormt een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon.
• Proefpersonen met een predisponerende aandoening die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen zou kunnen verstoren of een eerdere gastro-intestinale (GI) operatie (behalve appendectomie of cholecystectomie meer dan drie maanden voorafgaand aan het onderzoek) aandoening die de onderzoeker voldoende belangrijk acht om te interfereren met de uitvoering, voltooiing of resultaten van dit onderzoek of vormt een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon.
• Hemoglobinewaarden <12,9g/dL voor mannen en <11,4g/dL voor vrouwen.
• Een voorgeschiedenis of huidige symptomen van significante lever- of nierziekte, pancreatitis of acute cholecystitis die de onderzoeker voldoende significant acht om de uitvoering, voltooiing of resultaten van dit onderzoek te verstoren of een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon vormt.
• Een positief Hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief Hepatitis C-antilichaamresultaat vóór de studie binnen 3 maanden na screening
• Huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte, of bekende lever- of galafwijkingen (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen).

• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik binnen 6 maanden na het onderzoek, gedefinieerd als:

  • Een gemiddelde wekelijkse inname van >21 eenheden voor mannen of >14 eenheden voor vrouwen. Eén eenheid komt overeen met 8 g alcohol: een halve pint (~ 240 ml) bier, 1 glas (125 ml) wijn of 1 (25 ml) maat sterke drank.

• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, inclusief vitamines, kruiden- en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 14 dagen als het geneesmiddel een potentiële enzymremmer is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie, tenzij naar de mening van de onderzoeker en GSK Medical Monitor de medicatie de studieprocedures niet verstoort of de veiligheid van de proefpersoon in gevaar brengt. Met name patiënten die steroïden of medicijnen gebruiken die P450 CYP3A4 aanzienlijk remmen (bijv. ketoconazol) mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen.

Onderwerpen met een leverfunctiestoornis

• Als naar de mening van de onderzoekende arts een onstabiele cardiovasculaire, nier-, long-, endocriene, metabolische, neurologische, hematologische of gastro-intestinale aandoening aanwezig is of enige andere significante medische aandoening die de onderzoeker voldoende ernstig acht om het gedrag, de voltooiing of resultaten van dit onderzoek of vormt een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon.
• Ernstige ascites (Child-Pugh ascitesscore van 3) bij klinisch onderzoek, inclusief lichamelijk onderzoek en abdominale echografie bij screening. Onderwerpen waarvan is vastgesteld dat ze matige ascites hebben door echografisch onderzoek, kunnen worden opgenomen naar goeddunken van de onderzoeker met voorafgaande toestemming van de sponsor.
• Voorgeschiedenis van slokdarmbloeding in de laatste 6 maanden vóór toediening.
• Significante hepatische encefalopathie, mate van CZS-stoornis of andere tekenen van verslechtering van de leverfunctie die de onderzoeker voldoende ernstig acht om de geïnformeerde toestemming, uitvoering, voltooiing of resultaten van dit onderzoek te verstoren of die een onaanvaardbaar risico voor de proefpersoon vormen.
• Patiënten die het risico lopen tijdens de onderzoeksperiode een transfusie nodig te hebben, of een hemoglobine < 9 g/dl hebben, of een onderliggende coronaire hartziekte hebben (of een andere klinische aandoening) waarbij verwacht kan worden dat een verlaging van hemoglobine geassocieerd met FF/GW642444M-toediening klinische achteruitgang.
• Bewijs van een actuele significante infectie (bijv. spontane bacteriële peritonitis, longontsteking enz.).
• Proefpersonen die tussen screening en dosering symptomen ontwikkelen zoals infecties of bloedingen, mogen niet in het onderzoek worden opgenomen.
• Fluctuerende of snel verslechterende leverfunctie (zoals, maar niet beperkt tot, snel toenemende ascites, snel verslechterende mentale toestand, verslechterende leverfunctie op basis van protrombinetijd [PT], albumine, totaal bilirubine). De beoordeling van de stabiliteit van de leverfunctie van de proefpersoon is ter beoordeling van de hoofdonderzoeker.
• Proefpersonen met significante nierinsufficiëntie zoals gedefinieerd door geschatte creatinineklaring van <50 ml/min, met behulp van de Cockcroft en Gault-vergelijking.
• Proefpersonen met een diagnose van primaire galziekte zoals cholestase of scleroserende cholangitis.
• Proefpersonen die gelijktijdig medicatie moeten nemen, voorgeschreven of zonder recept verkrijgbaar, die naar de mening van de onderzoeker op enigerlei wijze de studieprocedure kan verstoren of een veiligheidsrisico kan vormen (zie rubriek 9 voor de lijst van toegestane gelijktijdige medicatie). medicijnen). Met name patiënten die medicijnen gebruiken die P450 CYP3A4 aanzienlijk remmen (bijv. ketoconazol) mogen niet in dit onderzoek worden opgenomen.
• Proefpersonen die in de afgelopen zes maanden een voorgeschiedenis hebben gehad van aanzienlijk drugsmisbruik of alcoholmisbruik.