Исследование по оценке эффектов комбинации флутиказона фуроата и GW642444M у здоровых субъектов и у субъектов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Критерии включения:

Субъект будет иметь право на включение в это исследование, только если применимы все следующие критерии:

• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 70 лет включительно на момент подписания информированного согласия.

• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она:

  • Недетородный потенциал определяется как женщины в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза, определяемая как 12-месячная спонтанная аменорея [в сомнительных случаях образец крови с одновременным определением уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (<140 пмоль/л) (только у здоровых людей) является подтверждающим ]. Женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) и чей менопаузальный статус вызывает сомнения, должны будут использовать один из методов контрацепции, описанных в Разделе 8.1, если они хотят продолжить прием ЗГТ во время исследования. В противном случае они должны прекратить ЗГТ, чтобы подтвердить постменопаузальный статус до включения в исследование. Для большинства форм ЗГТ между прекращением терапии и забором крови должно пройти не менее 2-4 недель; этот интервал зависит от типа и дозировки ЗГТ. После подтверждения их постменопаузального статуса они могут возобновить использование ЗГТ во время исследования без использования метода контрацепции.
  • детородного возраста и соглашается использовать один из методов контрацепции, перечисленных в Разделе 8.1, в течение соответствующего периода времени (как определено этикеткой продукта или исследователем) до начала приема препарата, чтобы в достаточной степени свести к минимуму риск беременности в этот момент. Субъекты женского пола должны дать согласие на использование противозачаточных средств до завершения последующего визита.
• ИМТ в пределах 19 - 33 кг/м^2.
• Способен удовлетворительно использовать ингалятор для ингаляций сухого порошка.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.
• одиночный QTcF < 450 мс; или QTcF < 480 мс у пациентов с блокадой ножки пучка Гиса.
• Умеет удовлетворительно пользоваться ингалятором сухого порошка.

Здоровые предметы:

• АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза и билирубин ≤1,5xВГН (выделенный билирубин >1,5xВГН допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%).
• Здоров, согласно заключению ответственного и опытного врача на основании медицинского осмотра, включая анамнез, физикальное обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции может быть включен только в том случае, если исследователь и медицинский наблюдатель GSK согласны с тем, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не будет мешать процедурам исследования или исход.

Субъекты с печеночной недостаточностью:

- Печеночная недостаточность.

Чтобы быть классифицированным как печеночная недостаточность, субъекты должны иметь:

Известная история болезни печени с или без известной истории злоупотребления алкоголем; и шкала Чайлд-Пью от 5 до 15, чтобы охватить все степени тяжести (легкая = 5–6 баллов, средняя = 7–9 баллов, тяжелая = 10–15 баллов). Компоненты, влияющие на оценку ХП, должны быть непосредственно связаны с основным заболеванием печени, а не с непеченочным заболеванием.

- Субъекты без существенных отклонений, за исключением нарушения функции печени и связанных с ним симптомов или клинического обследования. Субъект с клинической аномалией может быть включен только в том случае, если исследователь считает, что аномалия не приведет к дополнительным факторам риска и не помешает процедурам исследования. Субъекты с нарушением функции печени, у которых другие лабораторные параметры находятся за пределами референтных значений, будут включены только в том случае, если, по мнению исследователя, результат не является клинически важным и не вносит дополнительных факторов риска.

Критерий исключения:

Субъект не будет допущен к включению в это исследование, если применим любой из следующих критериев:

• Перенесла инфекцию нижних дыхательных путей за 4 недели до визита для скрининга.
• Прием пероральных кортикостероидов менее чем за 8 недель до скринингового визита.
• Прием ингаляционных, интраназальных или местных стероидов менее чем за 4 недели до скринингового визита.
• Иметь известную чувствительность к кортикостероидам и/или бета-агонистам длительного действия.
• Положительный предварительный тест на наркотики/алкоголь.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Субъект участвовал в клиническом испытании и получал исследуемый продукт в течение следующего периода времени до первого дня дозирования в текущем исследовании: 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта ( что длиннее).
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• История чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского монитора GSK, противопоказана их участию.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови или продуктов крови в объеме более 500 мл в течение 56 дней.
• Беременные женщины, что определяется положительным тестом на ХГЧ в сыворотке или моче при скрининге или до введения дозы.
• Кормящие самки.
• Субъект проходил лечение или у него диагностировали депрессию в течение шести месяцев после скрининга, или у него в анамнезе серьезные психические заболевания.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• Субъект психически или юридически недееспособен.
• История чувствительности к гепарину или гепарин-индуцированной тромбоцитопении.
• Субъекты, страдающие астмой или астмой в анамнезе.
• В анамнезе тяжелая аллергия на молочный белок.
• Субъекты с историей курения> 10 сигарет в день или регулярным употреблением табака или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга.
• Употребление красного вина, севильских апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока и/или помело, экзотических цитрусовых, гибридов грейпфрута или фруктовых соков за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Здоровые предметы

• Если, по мнению осматривающего врача, имеется нестабильное сердечно-сосудистое, почечное, печеночное, легочное, эндокринное, метаболическое, неврологическое, гематологическое или желудочно-кишечное заболевание или любое другое заболевание, которое следователь считает достаточно серьезным, чтобы помешать проведению , или результаты этого испытания, или представляют собой неприемлемый риск для субъекта.
• Субъекты с любым предрасполагающим состоянием, которое может помешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению лекарств, или с любым предшествующим хирургическим вмешательством на желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) (за исключением аппендэктомии или холецистэктомии более чем за три месяца до исследования), состояние, которое исследователь считает достаточно значительным, чтобы вмешиваться с проведением, завершением или результатами этого испытания или представляет собой неприемлемый риск для субъекта.
• Значения гемоглобина <12,9 г/дл для мужчин и <11,4 г/дл для женщин.
• Прошлые или текущие симптомы значительного заболевания печени или почек, панкреатита или острого холецистита, которые исследователь считает достаточно значительными, чтобы помешать проведению, завершению или результатам этого исследования или представляют собой неприемлемый риск для субъекта.
• Положительный результат поверхностного антигена гепатита В перед исследованием или положительный результат на антитела к гепатиту С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Текущее или хроническое заболевание печени или известные нарушения функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре).

• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как:

  • Среднее недельное потребление >21 единицы для мужчин или >14 единиц для женщин. Одна единица эквивалентна 8 г алкоголя: полпинты (~240 мл) пива, 1 стакан (125 мл) вина или 1 мерка (25 мл) спиртных напитков.

• Использование рецептурных или безрецептурных препаратов, включая витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) в течение 7 дней (или 14 дней, если препарат является потенциальным ингибитором ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первую дозу исследуемого препарата, за исключением случаев, когда, по мнению исследователя и медицинского наблюдателя GSK, препарат не будет мешать процедурам исследования или угрожать безопасности субъекта. В частности, субъекты, принимающие стероиды или лекарства, которые значительно ингибируют P450 CYP3A4 (например, кетоконазол) не должны быть включены в это исследование.

Субъекты с печеночной недостаточностью

• Если, по мнению осматривающего врача, имеется нестабильное сердечно-сосудистое, почечное, легочное, эндокринное, метаболическое, неврологическое, гематологическое или желудочно-кишечное заболевание или любое другое серьезное заболевание, которое исследователь считает достаточно серьезным, чтобы помешать проведению, завершению или результатов этого испытания или представляет собой неприемлемый риск для субъекта.
• Тяжелый асцит (асцит по шкале Чайлд-Пью 3 балла) при клиническом осмотре, включая физикальное обследование и УЗИ брюшной полости при скрининге. Субъекты, у которых при ультразвуковом исследовании была выявлена ​​умеренная асцития, могут быть включены по усмотрению исследователя с предварительного согласия спонсора.
• Пищеводное кровотечение в анамнезе в течение последних 6 месяцев до введения дозы.
• Значительная печеночная энцефалопатия, степень нарушения ЦНС или другие признаки ухудшения функции печени, которые исследователь считает достаточно серьезными, чтобы помешать информированному согласию, проведению, завершению или результатам этого исследования или представляют неприемлемый риск для субъекта.
• Пациенты, которым может потребоваться переливание крови в течение периода исследования, или уровень гемоглобина < 9 г/дл, или имеющие ишемическую болезнь сердца (или другое клиническое состояние), при которых можно ожидать, что снижение уровня гемоглобина, связанное с введением FF/GW642444M, может вызвать клиническое ухудшение.
• Доказательства текущей серьезной инфекции (например, спонтанный бактериальный перитонит, пневмония и др.).
• Субъекты, у которых в период между скринингом и введением дозы развились такие симптомы, как инфекция или кровотечение, не должны быть включены в исследование.
• Колебания или быстрое ухудшение функции печени (например, быстро нарастающий асцит, быстрое ухудшение психического состояния, ухудшение функции печени на основе протромбинового времени [PT], альбумина, общего билирубина). Оценка стабильности функции печени субъекта будет на усмотрение главного исследователя.
• Субъекты со значительной почечной недостаточностью, определяемой расчетным клиренсом креатинина <50 мл/мин с использованием уравнения Кокрофта и Голта.
• Субъекты с диагнозом первичного билиарного заболевания, такого как холестаз или склерозирующий холангит.
• Субъекты, которым необходимо принимать какие-либо сопутствующие лекарства, как предписанные, так и безрецептурные, которые могут, по мнению исследователя, каким-либо образом мешать процедуре исследования или представлять угрозу безопасности (см. раздел 9 для списка разрешенных одновременных лекарства). В частности, субъекты, принимающие лекарства, которые значительно ингибируют P450 CYP3A4 (например, кетоконазол) не должны быть включены в это исследование.
• Субъекты, которые в течение последних шести месяцев в анамнезе злоупотребляли наркотиками или алкоголем.