Eine Studie zur Bewertung der Wirkungen der Kombination von Fluticasonfuroat und GW642444M bei gesunden Probanden und bei Probanden mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung.

Einschlusskriterien:

Ein Proband kann nur dann in diese Studie aufgenommen werden, wenn alle der folgenden Kriterien zutreffen:

• Männlich oder weiblich zwischen 18 und 70 Jahren einschließlich zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.

• Eine weibliche Person ist teilnahmeberechtigt, wenn sie:

  • Nicht gebärfähiges Potenzial definiert als prämenopausale Frauen mit einer dokumentierten Tubenligatur oder Hysterektomie; oder postmenopausal definiert als 12 Monate spontane Amenorrhoe [in fraglichen Fällen ist eine Blutprobe mit gleichzeitigem follikelstimulierendem Hormon (FSH) > 40 MlU/ml und Estradiol < 40 pg/ml (< 140 pmol/L) (nur gesunde Probanden) bestätigend ]. Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) erhalten und deren Wechseljahre zweifelhaft sind, müssen eine der in Abschnitt 8.1 beschriebenen Verhütungsmethoden anwenden, wenn sie ihre HRT während der Studie fortsetzen möchten. Andernfalls müssen sie die HRT absetzen, um den postmenopausalen Status vor der Studieneinschreibung bestätigen zu können. Bei den meisten HRT-Formen vergehen mindestens 2-4 Wochen zwischen der Beendigung der Therapie und der Blutabnahme; Dieses Intervall hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Nach Bestätigung ihres postmenopausalen Status können sie die Anwendung der HRT während der Studie ohne Anwendung einer Verhütungsmethode wieder aufnehmen.
  • gebärfähiges Potenzial und stimmt zu, eine der in Abschnitt 8.1 aufgeführten Verhütungsmethoden für einen angemessenen Zeitraum (wie vom Produktetikett oder Prüfarzt festgelegt) vor Beginn der Dosierung anzuwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu diesem Zeitpunkt ausreichend zu minimieren. Weibliche Probanden müssen zustimmen, bis zum Abschluss des Nachsorgebesuchs Verhütungsmittel zu verwenden.
• BMI im Bereich 19 - 33 kg/m^2.
• Kann den Trockenpulver-Inhalationsinhalator zufriedenstellend verwenden.
• In der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, die die Einhaltung der im Einverständnisformular aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen umfasst.
• Einzelnes QTcF < 450 ms; oder QTcF < 480 ms bei Probanden mit Schenkelblock.
• Kann den Trockenpulverinhalator zufriedenstellend verwenden.

Gesunde Probanden:

• AST, ALT, alkalische Phosphatase und Bilirubin ≤ 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin > 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %).
• Gesund, wie von einem verantwortungsvollen und erfahrenen Arzt festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur dann eingeschlossen werden, wenn der Prüfarzt und der medizinische Monitor von GSK übereinstimmen, dass der Befund wahrscheinlich keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt oder Ergebnis.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

- Leberfunktionsstörung.

Um als Leberfunktionsstörung eingestuft zu werden, müssen die Probanden:

Bekannte Lebererkrankung in der Vorgeschichte mit oder ohne bekannten Alkoholmissbrauch in der Vorgeschichte; und ein Child-Pugh-Score von 5–15, um alle Schweregrade abzudecken (leicht = 5–6 Punkte; mäßig = 7–9 Punkte; schwer = 10–15 Punkte). Die Komponenten, die zum CP-Score beitragen, sollten in direktem Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Lebererkrankung und nicht mit einer nicht hepatischen Erkrankung stehen.

- Probanden ohne signifikante Anomalie, abgesehen von einer eingeschränkten Leberfunktion und damit verbundenen Symptomen oder einer klinischen Untersuchung. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie darf nur dann aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt der Ansicht ist, dass die Anomalie keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt und die Studienverfahren nicht beeinträchtigt. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit anderen Laborparametern außerhalb der Referenzbereiche werden nur dann eingeschlossen, wenn das Ergebnis nach Ansicht des Prüfarztes nicht klinisch bedeutsam ist und keine zusätzlichen Risikofaktoren einführt.

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Hatte in den 4 Wochen vor dem Screening-Besuch eine Infektion der unteren Atemwege.
• Eingenommene orale Kortikosteroide weniger als 8 Wochen vor dem Screening-Besuch.
• Eingenommene inhalative, intranasale oder topische Steroide weniger als 4 Wochen vor dem Screening-Besuch.
• Eine bekannte Empfindlichkeit gegenüber Kortikosteroiden und/oder langwirksamen Beta-Agonisten haben.
• Ein positiver Drogen-/Alkoholscreening vor der Studie.
• Ein positiver Test auf HIV-Antikörper.
• Der Proband hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor dem ersten Verabreichungstag in der aktuellen Studie ein Prüfpräparat erhalten: 30 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats ( was auch immer länger ist).
• Exposition gegenüber mehr als vier neuen chemischen Substanzen innerhalb von 12 Monaten vor dem ersten Verabreichungstag.
• Vorgeschichte der Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikationen oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Ansicht des Prüfarztes oder GSK Medical Monitor ihre Teilnahme kontraindiziert.
• Wenn die Teilnahme an der Studie innerhalb von 56 Tagen zu einer Spende von Blut oder Blutprodukten von mehr als 500 ml führen würde.
• Schwangere Frauen, bestimmt durch positiven Serum- oder Urin-hCG-Test beim Screening oder vor der Dosierung.
• Stillende Weibchen.
• Das Subjekt wurde innerhalb von sechs Monaten nach dem Screening wegen einer Depression behandelt oder diagnostiziert oder hat eine Vorgeschichte mit einer signifikanten psychiatrischen Erkrankung.
• Unwilligkeit oder Unfähigkeit, die im Protokoll beschriebenen Verfahren zu befolgen.
• Das Subjekt ist geistig oder rechtlich handlungsunfähig.
• Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese.
• Patienten mit Asthma oder Asthma in der Vorgeschichte.
• Vorgeschichte einer schweren Milcheiweißallergie.
• Probanden mit einer Rauchergeschichte von> 10 Zigaretten pro Tag oder regelmäßiger Verwendung von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft und/oder Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten, Grapefruit-Hybriden oder Fruchtsäften ab 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation.

Gesunde Themen

• Wenn nach Ansicht des untersuchenden Arztes ein instabiler kardiovaskulärer, renaler, hepatischer, pulmonaler, endokriner, metabolischer, neurologischer, hämatologischer oder gastrointestinaler Zustand vorliegt oder ein anderer medizinischer Zustand vorliegt, den der Prüfer als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Durchführung zu beeinträchtigen, Abschluss , oder Ergebnisse dieser Studie oder stellt ein inakzeptables Risiko für den Probanden dar.
• Probanden mit einer prädisponierenden Erkrankung, die die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln oder frühere gastrointestinale (GI) Operationen (außer Appendektomie oder Cholezystektomie mehr als drei Monate vor der Studie) beeinträchtigen könnte Bedingung, die der Prüfarzt als ausreichend signifikant erachtet, um zu stören mit der Durchführung, dem Abschluss oder den Ergebnissen dieser Studie oder stellt ein inakzeptables Risiko für den Probanden dar.
• Hämoglobinwerte <12,9 g/dL für Männer und <11,4 g/dL für Frauen.
• Eine Vorgeschichte oder aktuelle Symptome einer signifikanten Leber- oder Nierenerkrankung, Pankreatitis oder akuten Cholezystitis, die der Prüfarzt als ausreichend erachtet, um die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen.
• Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen vor der Studie oder ein positives Hepatitis-C-Antikörperergebnis innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening
• Aktuelle oder chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte oder bekannte Leber- oder Gallenanomalien (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine).

• Vorgeschichte des regelmäßigen Alkoholkonsums innerhalb von 6 Monaten nach der Studie, definiert als:

  • Eine durchschnittliche wöchentliche Einnahme von >21 Einheiten für Männer oder >14 Einheiten für Frauen. Eine Einheit entspricht 8 g Alkohol: ein halbes Pint (~240 ml) Bier, 1 Glas (125 ml) Wein oder 1 (25 ml) Maß Spirituose.

• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln, einschließlich Vitaminen, Kräuter- und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 14 Tagen, wenn das Arzneimittel ein potenzieller Enzymhemmer ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor die erste Dosis der Studienmedikation, es sei denn, das Medikament wird nach Ansicht des Prüfarztes und des medizinischen Monitors von GSK die Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen. Insbesondere Personen, die Steroide oder Medikamente einnehmen, die P450 CYP3A4 signifikant hemmen (z. Ketoconazol) dürfen nicht in diese Studie eingeschlossen werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

• Wenn nach Ansicht des untersuchenden Arztes ein instabiler kardiovaskulärer, renaler, pulmonaler, endokriner, metabolischer, neurologischer, hämatologischer oder gastrointestinaler Zustand vorliegt oder ein anderer signifikanter medizinischer Zustand vorliegt, den der Prüfer als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Durchführung, den Abschluss oder die Untersuchung zu beeinträchtigen Ergebnisse dieser Studie oder stellt ein inakzeptables Risiko für den Probanden dar.
• Schwere Aszites (Child-Pugh-Aszites-Score von 3) bei klinischer Untersuchung, einschließlich körperlicher Untersuchung und Abdominal-Ultraschall beim Screening. Probanden, bei denen durch Ultraschalluntersuchung eine mittelschwere Aszitis festgestellt wurde, können nach Ermessen des Prüfarztes mit vorheriger Zustimmung des Sponsors eingeschlossen werden.
• Ösophagusblutungen in der Anamnese innerhalb der letzten 6 Monate vor der Einnahme.
• Signifikante hepatische Enzephalopathie, Grad der ZNS-Beeinträchtigung oder andere Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion, die der Prüfarzt als ausreichend schwerwiegend erachtet, um die Einwilligung nach Aufklärung, die Durchführung, den Abschluss oder die Ergebnisse dieser Studie zu beeinträchtigen, oder die ein inakzeptables Risiko für den Probanden darstellen.
• Patienten, bei denen das Risiko besteht, dass während des Studienzeitraums eine Transfusion erforderlich ist, oder die einen Hämoglobinwert < 9 g/dl haben oder eine zugrunde liegende koronare Herzkrankheit (oder einen anderen klinischen Zustand) haben, bei dem eine Verringerung des Hämoglobins im Zusammenhang mit der Verabreichung von FF/GW642444M zu erwarten ist klinische Verschlechterung.
• Nachweis einer aktuellen signifikanten Infektion (z. spontane bakterielle Bauchfellentzündung, Lungenentzündung etc.).
• Patienten, die zwischen Screening und Dosierung Symptome wie Infektionen oder Blutungen entwickeln, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden.
• Schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion (wie, aber nicht beschränkt auf, schnell zunehmender Aszites, sich schnell verschlechternder Geisteszustand, sich verschlechternde Leberfunktion basierend auf Prothrombinzeit [PT], Albumin, Gesamtbilirubin). Die Beurteilung der Stabilität der Leberfunktion des Probanden liegt im Ermessen des Hauptprüfarztes.
• Patienten mit signifikanter Niereninsuffizienz, definiert durch eine geschätzte Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min unter Verwendung der Gleichung von Cockcroft und Gault.
• Patienten mit der Diagnose einer primären Gallenerkrankung wie Cholestase oder sklerosierende Cholangitis.
• Probanden, die begleitend Medikamente einnehmen müssen, entweder verschrieben oder rezeptfrei, die nach Meinung des Prüfarztes in irgendeiner Weise das Studienverfahren beeinträchtigen oder ein Sicherheitsrisiko darstellen können (siehe Abschnitt 9 für die Liste der zulässigen gleichzeitigen Medikamente). Medikamente). Insbesondere Patienten, die Medikamente einnehmen, die P450 CYP3A4 signifikant hemmen (z. Ketoconazol) dürfen nicht in diese Studie eingeschlossen werden.
• Probanden, die innerhalb der letzten sechs Monate eine Vorgeschichte von erheblichem Drogen- oder Alkoholmissbrauch hatten.