Innocuité et réponse immunitaire au dolutégravir chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1
9 décembre 2024 mis à jour par: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
Phase I/II, multicentrique, pharmacocinétique en ouvert, innocuité, tolérabilité et activité antivirale du dolutégravir, un nouvel inhibiteur de l'intégrase, dans des régimes combinés chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1
Le dolutégravir (DTG) est un médicament anti-VIH de la classe des inhibiteurs de l'intégrase.
Cette étude a évalué la pharmacocinétique (PK), l'innocuité, la tolérabilité et la réponse immunitaire au DTG lorsqu'il est utilisé en même temps qu'un traitement de fond optimisé (OBT) chez des nourrissons, des enfants et des adolescents infectés par le VIH-1.
Aperçu de l'étude
Statut
Complété
Les conditions
Description détaillée
Le DTG est un médicament anti-VIH de la classe des inhibiteurs de l'intégrase. Le but de cette étude était d'évaluer la pharmacocinétique, l'innocuité, la tolérabilité et l'activité antivirale du DTG lorsqu'il est utilisé en même temps que l'OBT chez les nourrissons, les enfants et les adolescents infectés par le VIH-1.
Les participants à cette étude ont été évalués pour la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérabilité pendant 48 semaines, suivies d'un suivi supplémentaire à long terme qui a duré environ 144 semaines (3 ans), pour un total de 192 semaines d'étude. Cette étude comportait deux étapes. L'étape I a fourni des données sur la pharmacocinétique, la tolérabilité à court terme et l'innocuité du DTG sur un nombre limité de participants afin de permettre la sélection de la dose pour une étude plus approfondie dans l'étape II. Une fois qu'une dose de stade I a été acceptée, l'inscription au stade II a commencé pour terminer l'inscription à la cohorte. L'étape II a fourni des données sur l'innocuité et l'activité antivirale à plus long terme chez un plus grand nombre de participants.
Nourrissons, enfants et adolescents infectés par le VIH-1, âgés de ≥ 4 semaines à < 18 ans inclus dans les cohortes d'âge et de formulation spécifiées ci-dessous :
- Cohorte I : Adolescents ≥ 12 à < 18 ans (comprimés pelliculés)
- Cohorte IIA : Enfants ≥ 6 à < 12 ans (comprimés pelliculés)
- Cohorte IIB : Enfants ≥ 6 à < 12 ans (granulés pour suspension)
- Cohorte III : Enfants ≥ 2 à < 6 ans (granulés pour suspension)
- Cohorte IV : Enfants ≥ 6 mois à < 2 ans (granulés pour suspension)
- Cohorte III-DT : Enfants ≥ 2 à < 6 ans (comprimés dispersibles)
- Cohorte IV-DT : Enfants ≥ 6 mois à < 2 ans (comprimés dispersibles)
- Cohorte V-DT : Nourrissons ≥ 4 semaines à < 6 mois (comprimés dispersibles)
Les cohortes ont été ouvertes séquentiellement selon le groupe d'âge (en commençant par le groupe d'âge le plus âgé), la formulation de DTG et le stade de l'étude, c'est-à-dire L'inscription initiale à l'étude était pour la cohorte I et a progressé vers la cohorte IIA une fois que le stade I de la cohorte I a satisfait aux critères pharmacocinétiques et de sécurité, suivi de l'ouverture de la cohorte IIB. Chaque cohorte s'est inscrite à deux stades séquentiels : les stades I et II (la seule exception est la cohorte IIB, qui n'a été inscrite que jusqu'au stade I). L'inscription séquentielle pour les cohortes III et IV s'est déroulée de la même manière. La cohorte V n'a jamais été inscrite en raison des changements recommandés dans la posologie et de l'inclusion de la tranche de poids d'inscription dans les critères de détermination de la dose.
Les participants au stade I ont subi des examens physiques et des prises de sang pour des évaluations de sécurité lors des visites d'étude : jour 0 ; Jour 5 (+5 jours); et semaines 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40 et 48. Les participants au stade I ont également subi un échantillonnage pharmacocinétique intensif avec des échantillons de sang prélevés au temps 0 (pré-dose) et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration. Une fois qu'une dose de traitement de stade I a été acceptée, l'inscription au stade II a commencé pour terminer l'inscription à la cohorte. Les participants au stade II ont subi des examens physiques et des prises de sang pour l'évaluation de la sécurité lors des visites d'étude : jour 0 ; Jour 10 ; et semaines 4, 8, 12, 16, 24, 32, 40 et 48. Du sang, du plasma et de l'urine ont été prélevés et testés pour mesurer la réponse immunitaire. Les femmes en âge de procréer ont subi un test de grossesse lors de la sélection et à chaque visite d'étude.
Après 48 semaines, tous les participants aux stades I et II sont entrés dans le suivi à long terme de l'étude et ont continué à recevoir du DTG. Pendant ce temps, les participants ont eu des évaluations de sécurité et/ou d'activité antivirale toutes les 12 semaines pendant jusqu'à 3 ans.
L'étude a pu déterminer une dose proposée (c'est-à-dire dose optimale) pour les cohortes I, IIA, III-DT, IV-DT et V-DT mais pas pour les cohortes IIB, III et IV. Les participants à la dose proposée ont subi un échantillonnage PK intensif entre les jours 5 et 10 de l'initiation du DTG avec des échantillons de sang prélevés au temps 0 (pré-dose) et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration.
L'étude est fermée à la comptabilité d'exercice, mais le suivi de l'étude pour certains participants des cohortes III-DT, IV-DT et V-DT est en cours.
Des tableaux récapitulatifs ont été générés sur la base du gel provisoire des données (24 mars 2021) pour cette soumission principale et seront mis à jour à la fin de l'étude.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
181
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Gauteng
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Johannesburg, Gauteng, Afrique du Sud, 2001
- Wits RHI Shandukani Research Centre CRS (Site ID: 8051)
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KwaZulu-Natal
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Durban, KwaZulu-Natal, Afrique du Sud, 4001
- Umlazi CRS (Site ID: 30300)
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Western Cape Province
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Tygerberg, Western Cape Province, Afrique du Sud, 7505
- FAMCRU CRS (Site ID: 8950)
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Gaborone, Bostwana
- Molepolole CRS (Site ID: 12702)
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South-East District
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Gaborone, South-East District, Bostwana
- Gaborone CRS (Site ID: 12701)
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Rio de Janeiro, Brésil, 20221-903
- Hospital Federal dos Servidores do Estado NICHD CRS (Site ID: 5072)
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Rio de Janeiro, Brésil, 21941-612
- Instituto de Puericultura e Pediatria Martagao Gesteira - UFRJ NICHD CRS (Site ID: 5071)
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Rio de Janeiro, Brésil, 26030
- Hosp. Geral De Nova Igaucu Brazil NICHD CRS (Site ID: 5097)
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Sao Paulo, Brésil, 14049-900
- Univ. of Sao Paulo Brazil NICHD CRS (Site ID: 5074)
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Minas Gerais
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Belo Horizonte, Minas Gerais, Brésil, 30.130-100
- SOM Federal University Minas Gerais Brazil NICHD CRS (Site ID: 5073)
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Kericho, Kenya, 20200
- Kenya Medical Research Institute / Walter Reed Project Clinical Research Center, Kericho CRS (Site ID: 5121)
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Moshi, Tanzanie
- Kilimanjaro Christian Medical Centre (KCMC) (Site ID: 5118)
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Chiang Mai, Thaïlande, 50100
- Chiangrai Prachanukroh Hospital NICHD CRS (Site ID: 5116)
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Chiang Mai, Thaïlande, 50200
- Chiang Mai University HIV Treatment (CMU HIV Treatment) CRS (Site ID: 31784)
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Bangkoknoi
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Bangkok, Bangkoknoi, Thaïlande, 10700
- Siriraj Hospital, Mahidol University NICHD CRS (Site ID: 5115)
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Harare, Zimbabwe
- Harare Family Care CRS (Site ID: 31890)
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California
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La Jolla, California, États-Unis, 92093-0672
- University of California, UC San Diego CRS- Mother-Child-Adolescent HIV Program (Site ID: 4601)
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Long Beach, California, États-Unis, 90806
- Miller Children's Hosp. Long Beach CA NICHD CRS (Site ID: 5093)
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Los Angeles, California, États-Unis, 90095-1752
- David Geffen School of Medicine at UCLA NICHD CRS (Site ID: 5112)
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San Francisco, California, États-Unis, 94143
- Univ. of California San Francisco NICHD CRS (Site ID: 5091)
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Univ. of Colorado Denver NICHD CRS (Site ID: 5052)
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District of Columbia
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Washington, District of Columbia, États-Unis, 20060
- Howard Univ. Washington DC NICHD CRS (Site ID: 5044)
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Florida
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Fort Lauderdale, Florida, États-Unis, 33316
- South Florida CDTC Ft Lauderdale NICHD CRS (Site ID: 5055)
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Tampa, Florida, États-Unis, 33606
- USF - Tampa NICHD CRS (Site ID: 5018)
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Illinois
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60612
- Rush Univ. Cook County Hosp. Chicago NICHD CRS (Site ID: 5083)
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Chicago, Illinois, États-Unis, 60614-3393
- Lurie Children's Hospital of Chicago (LCH) CRS (Site ID: 4001)
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
- Children's Hosp. of Boston NICHD CRS (Site ID: 5009)
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Boston, Massachusetts, États-Unis, 02118
- Boston Medical Center Ped. HIV Program NICHD CRS (Site ID: 5011)
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New York
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Bronx, New York, États-Unis, 10457
- Bronx-Lebanon Hospital Center NICHD CRS (Site ID: 5114)
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Bronx, New York, États-Unis, 10461
- Jacobi Med. Ctr. Bronx NICHD CRS (Site ID: 5013)
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New York, New York, États-Unis, 10029
- Metropolitan Hosp. NICHD CRS (Site ID: 5003)
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North Carolina
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- DUMC Ped. CRS (Site ID: 4701)
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98101
- Seattle Children's Research Institute CRS (Site ID: 5017)
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
4 semaines à 17 ans (Enfant)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critère d'intégration:
- Infection par le VIH-1 confirmée, définie comme des résultats positifs de deux échantillons prélevés à des moments différents (voir le protocole pour plus d'informations)
Le participant appartenait à l'un des groupes d'exposition aux ARV ci-dessous :
Traitement ARV expérimenté (sans compter la réception d'ARV en prophylaxie ou pour la prévention de la transmission périnatale)
- A déjà pris des ARV pour le traitement, mais n'a pas pris d'ARV lors de la sélection de l'étude.
- Était en arrêt de traitement depuis au moins 4 semaines avant le dépistage, OU
- Lors du dépistage, prise d'ARV pour le traitement mais échec.
- Était sous un régime thérapeutique inchangé et défaillant dans les 4 à 12 semaines précédant le dépistage (baisse inférieure ou égale à 1 log de l'ARN du VIH-1 dans les 4 à 12 semaines précédant le dépistage). OU
- Pour les participants de moins de 2 ans, a commencé les ARV pour le traitement moins de 4 semaines avant le dépistage.
- Naïf de traitement ARV (pas d'exposition aux ARV pour le traitement ; aurait pu recevoir des ARV pour la prophylaxie ou la prévention de la transmission périnatale)
- Si un nourrisson avait reçu de la névirapine (NVP) en prophylaxie pour prévenir la transmission périnatale, il ou elle n'a pas reçu de NVP pendant au moins 14 jours avant l'inscription au stade I ou II.
- Charge virale d'ARN du VIH-1 supérieure à 1 000 copies/mL de plasma lors du dépistage.
- Capacité ou volonté démontrée d'avaler les médicaments à l'étude assignés.
- Le parent ou le tuteur légal était capable et désireux de fournir un consentement éclairé signé.
- Les participantes en âge de procréer, définies comme ayant atteint leurs règles, et qui se livraient à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, ont accepté d'utiliser deux méthodes contraceptives pendant l'étude et pendant deux semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.
- Les hommes se livrant à des activités sexuelles pouvant conduire à la transmission du VIH-1 ont accepté d'utiliser un préservatif.
Accepté de rester sous traitement de fond optimisé (OBT) pendant l'étude :
- Les participants qui, au moment du dépistage, étaient âgés d'au moins 2 ans et avaient suivi un traitement ARV, avaient au moment du dépistage au moins un médicament pleinement actif pour l'OBT.
- Les participants âgés de plus de 2 ans ou n'ayant jamais reçu de traitement ARV ont subi un test de génotype lors de la sélection/entrée, même si les résultats étaient en attente.
- Les participants de moins de 2 ans (soit expérimentés sous traitement ARV, soit naïfs de traitement ARV), ont subi un test de génotype lors de la sélection/entrée, même avec des résultats en attente.
Critère d'exclusion:
- Présence de toute infection opportuniste active définissant le SIDA
- A l'inscription, participant de moins de 3,0 kg
- Connu de grade 3 ou supérieur de l'une des toxicités de laboratoire suivantes dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude : nombre de neutrophiles, hémoglobine, plaquettes, aspartate aminotransférase (AST), alanine transaminase (ALT), lipase, créatinine sérique et bilirubine totale. Une seule répétition dans les 30 jours est autorisée pour déterminer l'éligibilité. REMARQUE : La bilirubine totale de grade 3 était autorisée si le participant prenait de l'atazanavir (ATV).
- TOUTE toxicité connue en laboratoire de grade 4 dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude. REMARQUE : La bilirubine totale de grade 4 était autorisée si le participant était en VTT.
- Les toxicités hépatiques suivantes dans les 30 jours précédant l'entrée dans l'étude : ALT supérieure à 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) ET la bilirubine directe était supérieure à 2 x la LSN
- Tout antécédent de malignité, à l'exception des malignités localisées telles que le carcinome épidermoïde ou basocellulaire de la peau
- Preuve clinique ou symptomatique de pancréatite, telle que déterminée par le clinicien
- Utilisation de tout médicament interdit au moment du dépistage (voir le protocole pour une liste complète des médicaments interdits)
- Antécédents connus d'exposition au traitement par inhibiteur de l'intégrase par le participant ou la mère du participant avant l'accouchement/l'arrêt de l'allaitement
- Résistance connue à un inhibiteur de l'intégrase
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Lors du dépistage / de l'entrée, participer ou avoir participé à une étude avec un composé ou un dispositif qui n'était pas disponible dans le commerce dans les 30 jours suivant la signature du consentement éclairé, à moins que l'autorisation des deux équipes de protocole n'ait été accordée
- Il était peu probable que le participant respecte les procédures de l'étude, respecte ses rendez-vous ou prévoyait de déménager pendant l'étude vers un site d'étude non IMPAACT
- Toute maladie cliniquement significative (autre que l'infection par le VIH) ou découverte cliniquement significative lors de l'antécédent médical de dépistage ou de l'examen physique qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre le résultat de cette étude
- Au moment du dépistage / de l'entrée, avait utilisé ou prévoyait d'utiliser des agents immunosuppresseurs systémiques chroniques ou de l'interféron systémique (par exemple, pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C [VHC]) dans les 30 jours précédant le début du traitement de l'étude DTG. Les corticostéroïdes systémiques (par exemple, la prednisone ou équivalent jusqu'à 2 mg/kg/jour) pour le traitement substitutif ou les cures courtes (inférieures ou égales à 30 jours) étaient autorisés. (Voir le protocole pour plus d'informations sur les médicaments interdits.)
- Toute condition qui, de l'avis de l'enquêteur du site, expose le participant à un risque inacceptable de blessure ou le rend incapable de répondre aux exigences du protocole.
- Tuberculose active (TB) et/ou nécessité d'un traitement comprenant de la rifampicine au moment de la visite de dépistage. Cependant, les participants qui avaient besoin d'un traitement à la rifampicine pendant qu'ils étaient sous DTG ont été autorisés à continuer dans P1093 à condition que la dose de DTG soit ajustée conformément au protocole.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte I
Adolescents de 12 à moins de 18 ans ayant reçu des comprimés pelliculés de DTG
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DTG comprimés pelliculés dose initiale initiale à ~1 mg/kg avec une dose maximale de 50 mg ; oralement une fois par jour.
Les participants pesant ≥ 35 kg ont reçu la dose proposée de 50 mg de comprimés pelliculés de DTG.
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Expérimental: Cohorte IIA
Enfants de 6 à moins de 12 ans ayant reçu des comprimés pelliculés de DTG
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DTG comprimés pelliculés dose initiale initiale à ~1 mg/kg avec une dose maximale de 50 mg ; oralement une fois par jour.
Les participants pesant ≥ 35 kg ont reçu la dose proposée de 50 mg de comprimés pelliculés de DTG.
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Expérimental: Cohorte IIB
Enfants de 6 à moins de 12 ans ayant reçu des granules de DTG pour suspension
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DTG granules pour suspension dose initiale initiale à ~0,64 mg/kg avec une dose maximale de 32 mg ; oralement une fois par jour.
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Expérimental: Cohorte III
Enfants de 2 à moins de 6 ans ayant reçu des granules de DTG pour suspension
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DTG granules pour suspension dose initiale initiale à ~0,64 mg/kg avec une dose maximale de 32 mg ; oralement une fois par jour.
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Expérimental: Cohorte IV
Enfants de 6 mois à moins de 2 ans ayant reçu des granules de DTG pour suspension
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DTG granules pour suspension dose initiale initiale à ~0,64 mg/kg avec une dose maximale de 32 mg ; oralement une fois par jour.
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Expérimental: Cohorte III-DT
Enfants âgés de 2 à moins de 6 ans ayant reçu des comprimés dispersibles de DTG
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DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~0,8 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~1,25 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~1,25 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à |
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Expérimental: Cohorte IV-DT
Enfants de 6 mois à moins de 2 ans ayant reçu des comprimés dispersibles de DTG
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DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~0,8 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~1,25 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~1,25 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à |
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Expérimental: Cohorte V-DT
Nourrissons de 4 semaines à moins de 6 mois ayant reçu des comprimés dispersibles de DTG
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DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~0,8 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~1,25 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à DTG comprimés dispersibles dose initiale de ~1,25 mg/kg avec une dose maximale de 30 mg ; oralement une fois par jour. La posologie proposée pour la tranche de poids était : Bande de poids 3 à |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables (EI) de grade 3 ou plus
Délai: Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Tous les signes/symptômes, diagnostics et EI de laboratoire de grade 3 ou plus ont été inclus. Le classement des AE était basé sur le DAIDS AE Grading Table, Version 1.0, décembre 2004 (Clarification, août 2009). Un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % a été calculé pour le pourcentage à l'aide de la méthode exacte binominale. |
Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables (EI) de grade 3 ou plus évalués comme étant liés au médicament à l'étude
Délai: Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Tous les signes/symptômes, diagnostics et EI de laboratoire de grade 3 ou plus ont été inclus. Le classement des AE était basé sur le DAIDS AE Grading Table, Version 1.0, décembre 2004 (Clarification, août 2009). Un intervalle de confiance (IC) bilatéral à 95 % a été calculé pour le pourcentage à l'aide de la méthode exacte binominale. |
Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Nombre de participants avec arrêt permanent du médicament à l'étude en raison d'événements indésirables (EI) évalués comme étant liés au médicament à l'étude
Délai: Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Nombre de participants ayant arrêté définitivement le médicament à l'étude en raison d'EI évalués par l'investigateur du site comme étant liés au médicament à l'étude.
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Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Nombre de participants décédés
Délai: Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Le nombre de participants décédés a été résumé
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Du début du traitement aux semaines 24 et 48
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Paramètre PK : Aire sous la courbe De 0 à 24 heures (AUC0-24)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés à partir des profils concentration plasmatique-temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ).
L'AUC0-24 a été déterminée à l'aide d'une estimation linéaire up-log down dans WinNonlin.
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Pourcentage de participants dont l'ARN plasmatique du VIH-1 est inférieur à 400 copies/ml
Délai: Semaine 24 et Semaine 48
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Les réponses virologiques ont été évaluées aux semaines 24 et 48 sous forme de pourcentages de participants et d'intervalle de confiance (IC) exact à 95 %.
La réponse virologique ou l'échec virologique a été défini et calculé selon l'algorithme Snapshot de la FDA.
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Semaine 24 et Semaine 48
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Pourcentage de participants ayant un taux plasmatique d'ARN du VIH-1 inférieur à 50 copies/ml
Délai: Semaine 24 et Semaine 48
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Les réponses virologiques ont été évaluées aux semaines 24 et 48 sous forme de pourcentages de participants et d'intervalle de confiance (IC) exact à 95 %. La réponse virologique ou l'échec virologique a été défini et calculé selon l'algorithme Snapshot de la FDA.
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Semaine 24 et Semaine 48
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Paramètre PK : Concentration plasmatique observée à la fin de l'intervalle de dosage de 24 heures (C24h)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Déterminé à partir des profils de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ).
Le C24h a été extrait directement des données concentration-temps observées ou estimé à l'aide de la constante de vitesse d'élimination.
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Paramètre PK : Concentration plasmatique observée immédiatement avant l'administration d'un intervalle de dosage de 24 heures (C0h)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Déterminé à partir des profils de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ).
C0h a été prise directement à partir des données de concentration-temps observées.
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Paramètre PK : Concentration plasmatique minimale (Cmin)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Déterminés à partir des profils concentration plasmatique-temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ) et ont été réalisés en temps réel.
Cmin a été prise directement à partir des données de concentration-temps observées.
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Paramètre PK : Concentration plasmatique maximale (Cmax)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Déterminé à partir des profils de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ).
La Cmax a été tirée directement des données concentration-temps observées.
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Paramètre PK : clairance apparente (CL/F)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Déterminé à partir des profils de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ).
La CL/F a été calculée en tant que Dose/ASC.
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Paramètre PK : volume apparent de distribution (Vz/F)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Déterminé à partir des profils de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ).
Vz/F a été calculé comme Dose/(ke x AUC).
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Paramètre PK : Demi-vie terminale (t1/2)
Délai: Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Déterminé à partir des profils de concentration plasmatique en fonction du temps à l'aide de méthodes non compartimentales (Phoenix WinNonlin 8.0 ou actuel, Certara, Princeton, NJ).
t1/2 a été calculé comme ln(2)/ke.
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Une visite PK intensive entre 5 et 10 jours après l'initiation du DTG. Lors de la visite intensive de PK, des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 1, 2, 3, 4, 6, 8 et 24 heures après l'administration
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Résumé des modifications du nombre de CD4 par rapport à la ligne de base
Délai: Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Les différences médianes entre le nombre de CD4 aux semaines 24 et 48 moins au jour 0 (ligne de base) et les intervalles interquartiles (IQR) sont présentés.
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Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Résumé des changements du pourcentage de CD4 par rapport à la ligne de base
Délai: Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Les différences médianes entre le pourcentage de CD4 aux semaines 24 et 48 moins au jour 0 (ligne de base) et les intervalles interquartiles (IQR) sont présentés.
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Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Résumé des modifications du nombre de CD8 par rapport à la ligne de base
Délai: Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Les différences médianes entre le nombre de CD8 aux semaines 24 et 48 moins au jour 0 (ligne de base) et les intervalles interquartiles (IQR) sont présentés.
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Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Résumé des changements dans le pourcentage de CD8 par rapport à la ligne de base
Délai: Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Les différences médianes entre le pourcentage de CD8 aux semaines 24 et 48 moins au jour 0 (ligne de base) et les intervalles interquartiles (IQR) sont présentés.
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Mesuré au jour 0, à la semaine 24 et à la semaine 48
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables (EI) de grade 3 ou plus
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Pourcentage et intervalle de confiance (IC) exact à 95 % des participants présentant des EI de grade 3 ou supérieur.
Les EI ont été classés sur la base du tableau de classification de la Division du SIDA pour évaluer la gravité des événements indésirables chez l'adulte et l'enfant (DAIDS AE Grading Table), version 1.0, décembre 2004, clarification août 2009 (voir références).
Tous les signes, symptômes et toxicités en laboratoire de grade 3 ou plus ont été inclus.
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Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Pourcentage de participants présentant des événements indésirables (EI) de grade 3 ou plus évalués comme étant liés au médicament à l'étude
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Pourcentage et intervalle de confiance (IC) exact à 95 % des participants présentant des EI de grade 3 ou plus évalués par l'investigateur du site comme liés au médicament à l'étude.
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Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Nombre de participants ayant arrêté définitivement le médicament à l'étude en raison d'événements indésirables (EI) évalués comme liés au médicament à l'étude
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Nombre de participants ayant arrêté définitivement le médicament à l'étude en raison d'EI évalués par l'investigateur du site comme étant liés au médicament à l'étude.
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Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Nombre de participants décédés
Délai: Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Le nombre de participants décédés a été résumé.
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Depuis le début du traitement jusqu'à la semaine 192. Les EI après cette période ont été censurés.
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Mesures génotypiques de la résistance à l'intégrase
Délai: Au départ
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Les gènes ont été séquencés et comparés à une séquence de référence pour identifier les mutations
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Au départ
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Mesures génotypiques de la résistance à l'intégrase
Délai: lors d'une visite d'échec virologique au plus tard à la semaine 192
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Les gènes ont été séquencés et comparés à une séquence de référence pour identifier les mutations
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lors d'une visite d'échec virologique au plus tard à la semaine 192
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Mesures génotypiques de la résistance à la protéase
Délai: au départ
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Les gènes ont été séquencés et comparés à une séquence de référence pour identifier les mutations
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au départ
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Mesures génotypiques de la résistance à la protéase
Délai: en cas d'échecs virologiques au plus tard à la semaine 192
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Les gènes ont été séquencés et comparés à une séquence de référence pour identifier les mutations
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en cas d'échecs virologiques au plus tard à la semaine 192
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Mesures génotypiques de la résistance à la transcriptase inverse
Délai: au départ
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Les gènes ont été séquencés et comparés à une séquence de référence pour identifier les mutations
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au départ
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Mesures génotypiques de la résistance à la transcriptase inverse
Délai: en cas d'échec virologique au plus tard à la semaine 192
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Les gènes ont été séquencés et comparés à une séquence de référence pour identifier les mutations
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en cas d'échec virologique au plus tard à la semaine 192
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Mesures phénotypiques de résistance
Délai: Chaque fois que des échecs virologiques sont survenus entre le départ et la semaine 192
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La culture virale du participant est considérée comme présentant une sensibilité réduite si davantage de DTG est nécessaire pour inactiver 50 % de la culture virale du participant par rapport à l'échantillon viral témoin.
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Chaque fois que des échecs virologiques sont survenus entre le départ et la semaine 192
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Dans le pire des cas, statut de classification du VIH par le CDC
Délai: De la ligne de base jusqu'à la semaine 192
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Progression de la maladie mesurée par le changement entre le niveau de référence et le pire cas de classification du VIH par le CDC
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De la ligne de base jusqu'à la semaine 192
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Andrew Wiznia, M.D., Jacobi Medical Center
- Chaise d'étude: Theodore Ruel, M.D., University of California, San Francisco
Publications et liens utiles
La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.
Publications générales
- Singh RP, Adkison KK, Baker M, Parasrampuria R, Wolstenholme A, Davies M, Sewell N, Brothers C, Buchanan AM. Development of Dolutegravir Single-entity and Fixed-dose Combination Formulations for Children. Pediatr Infect Dis J. 2022 Mar 1;41(3):230-237. doi: 10.1097/INF.0000000000003366.
- Bennetto-Hood C, Tabolt G, Savina P, Acosta EP. A sensitive HPLC-MS/MS method for the determination of dolutegravir in human plasma. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2014 Jan 15;945-946:225-32. doi: 10.1016/j.jchromb.2013.11.054. Epub 2013 Dec 3.
- Viani RM, Alvero C, Fenton T, Acosta EP, Hazra R, Townley E, Steimers D, Min S, Wiznia A; P1093 Study Team. Safety, Pharmacokinetics and Efficacy of Dolutegravir in Treatment-experienced HIV-1 Infected Adolescents: Forty-eight-week Results from IMPAACT P1093. Pediatr Infect Dis J. 2015 Nov;34(11):1207-13. doi: 10.1097/INF.0000000000000848.
- Viani RM, Ruel T, Alvero C, Fenton T, Acosta EP, Hazra R, Townley E, Palumbo P, Buchanan AM, Vavro C, Singh R, Graham B, Anthony P, George K, Wiznia A; P1093 Study Team. Long-Term Safety and Efficacy of Dolutegravir in Treatment-Experienced Adolescents With Human Immunodeficiency Virus Infection: Results of the IMPAACT P1093 Study. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020 Apr 30;9(2):159-165. doi: 10.1093/jpids/piy139.
- Ruel TD, Acosta EP, Liu JP, Gray KP, George K, Montanez N, Popson S, Buchanan AM, Bartlett M, Dayton D, Anthony P, Brothers C, Vavro C, Singh R, Koech L, Vhembo T, Mmbaga BT, Pinto JA, Dobbels EFM, Archary M, Chokephaibulkit K, Ounchanum P, Deville JG, Hazra R, Townley E, Wiznia A; IMPAACT P1093 team. Pharmacokinetics, safety, tolerability, and antiviral activity of dolutegravir dispersible tablets in infants and children with HIV-1 (IMPAACT P1093): results of an open-label, phase 1-2 trial. Lancet HIV. 2022 May;9(5):e332-e340. doi: 10.1016/S2352-3018(22)00044-3.
- Vavro C, Ruel T, Wiznia A, Montanez N, Nangle K, Horton J, Buchanan AM, Stewart EL, Palumbo P. Emergence of Resistance in HIV-1 Integrase with Dolutegravir Treatment in a Pediatric Population from the IMPAACT P1093 Study. Antimicrob Agents Chemother. 2022 Jan 18;66(1):e0164521. doi: 10.1128/AAC.01645-21. Epub 2021 Oct 25.
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
20 avril 2011
Achèvement primaire (Réel)
20 janvier 2021
Achèvement de l'étude (Réel)
18 octobre 2023
Dates d'inscription aux études
Première soumission
15 février 2011
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
22 février 2011
Première publication (Estimé)
24 février 2011
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
12 décembre 2024
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
9 décembre 2024
Dernière vérification
1 octobre 2024
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections transmissibles par le sang
- Maladies urogénitales
- Maladies génitales
- Maladies du système immunitaire
- Infections
- Infections par virus à ARN
- Maladies virales
- Maladies transmissibles
- Maladies sexuellement transmissibles, virales
- Maladies sexuellement transmissibles
- Infections à lentivirus
- Infections à rétroviridae
- Syndromes d'immunodéficience
- Infections à VIH
Autres numéros d'identification d'étude
- P1093
- 11773 (Autre subvention/numéro de financement: NHLBI)
- 2010-020988-20 (Numéro EudraCT)
- IMPAACT P1093
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