Identification de la signature d'expression génique pour la sensibilité au panitumumab dans le SCCHN localement avancé non traité (TOP0901)
Identification d'un profil de signature d'expression génique pour la sensibilité au panitumumab dans le cancer épidermoïde localement avancé non traité de la tête et du cou (SCCHN)
Le but de cette étude était d'identifier quels gènes liés au cancer sont activés ou désactivés afin de déterminer dans quelle mesure un patient répondra au médicament à l'étude, le panitumumab. Le panitumumab a été ajouté à la radiothérapie adjuvante ou primaire standard. Il y avait des sujets qui recevaient une chirurgie suivie d'une thérapie et des sujets qui recevaient une radiothérapie sans chirurgie.
Les sujets entrant dans cette étude avaient une maladie localement avancée qui peut être traitée par chirurgie et/ou radiothérapie. Des tissus tumoraux frais congelés étaient disponibles pour l'analyse génomique avant le début du traitement par le panitumumab. Si des tissus frais congelés n'étaient pas disponibles au moment du consentement, une biopsie était nécessaire pour participer à cet essai.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
L'essai a été lancé pour identifier un biomarqueur de profil de signature d'expression génique pour la sensibilité au panitumumab dans le SCCHN localement avancé et non traité. SCCHN exprime ou surexprime l'EGFR dans > 90 % des tumeurs. Le panitumumab est un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humain approuvé pour le traitement du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) exprimant un cancer colorectal métastatique préalablement traité. Il entre en compétition avec des ligands endogènes tels que le facteur de croissance épidermique et le facteur de croissance tumoral-α et bloque la stimulation de l'EGFR. Des expériences précliniques ont montré que le panitumumab a à la fois une activité anti-tumorale directe et peut activer une réponse immunitaire cellulaire au SCCHN. Cette étude offre l'opportunité de mieux définir la population de patients qui bénéficieraient d'une inhibition de l'EGFR dans le SCCHN.
Les patients ont reçu du panitumumab en monothérapie dans une conception de « fenêtre d'opportunité » avant la chirurgie définitive ou la radiothérapie. La décision de traiter principalement par chirurgie ou par radiothérapie (RT) était basée sur les meilleures pratiques médicales du médecin traitant, conformément aux directives du National Comprehensive Cancer Network (NCCN) sur www.nccn.org.
La réponse à la monothérapie par le panitumumab avant la chirurgie ou la radiothérapie a été évaluée comme une variable continue, et une répartition médiane des patients sera utilisée pour développer une signature de la réactivité au médicament. Un modèle de signature génique basé sur une puce Affymetrix a ensuite été développé en analysant l'expression génique dans les tumeurs sensibles au panitumumab par rapport aux tumeurs résistantes. L'identification d'un profil d'expression génique pour la sensibilité tumorale a permis des essais prospectifs traitant des populations de patients enrichies en termes de probabilité de bénéfice clinique du traitement par le panitumumab. Il est également possible qu'un profil de signature génique pour la réactivité au panitumumab identifié dans le SCCHN puisse être utilisé comme biomarqueur dans d'autres cancers épithéliaux.
La réponse tumorale mesurée par la diminution en pourcentage du niveau de valeur d'absorption standardisée (SUV) par TEP ou la preuve objective de la réponse tumorale (par tomodensitométrie ou mesure directe) a servi de base à l'examen de l'activité du panitumumab au moyen de l'identification d'une signature d'expression génique qui prédisait réponse dans cette population de patients. Par conséquent, les niveaux de SUV par TEP ont été évalués au départ avant tout traitement. Si une TEP/TDM de base a été obtenue et qu'une lésion a été identifiée avec un niveau de SUV ≥ 6, une TEP/TDM de recherche pré-traitement supplémentaire a été réalisée après consentement (avant la dose 1 de panitumumab. Une deuxième recherche PET/CT a également été obtenue après la première dose de panitumumab dans le cadre de cette étude de recherche. Si aucune TEP/TDM de base n'avait été obtenue, une TEP de recherche a été obtenue avant le traitement ; si le niveau de SUV ≥ 6, une TEP de recherche supplémentaire a été obtenue après la première dose de panitumumab.
Tous les sujets ont subi une imagerie, une biopsie et une dose unique de panitumumab 9 mg/kg IV. Deux à trois semaines après le panitumumab, l'imagerie a été répétée et une deuxième biopsie a été obtenue (lors de la chirurgie pour les patients opérés) et une biopsie facultative pour les patients sous RT. Les sujets ont reçu 2 doses supplémentaires de panitumumab au cours de leur traitement standard.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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North Carolina
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Chapel Hill, North Carolina, États-Unis, 27514
- University of North Carolina at Chapel Hill
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Durham, North Carolina, États-Unis, 27710
- Duke University Medical Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Stade clinique localement avancé III ou IVa-b(M0)SCCHN non traité, suspecté ou histologiquement documenté, aucun signe de métastases à distance. Chirurgie antérieure avec diagnostic de SCCHN acceptable
- Candidat à une chirurgie définitive ou à une radiothérapie.
- Le tissu tumoral frais congelé doit être disponible pour l'analyse génomique et doit passer le contrôle de qualité de l'ARN avant la recherche PET/CT #1 et/ou l'initiation du panitumumab
- Maladie mesurable ou évaluable
- Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) 0-1
- ≥18 ans
Fonction organique adéquate
- nombre de neutrophiles (ANC ou AGC) ≥1,5 x 109/L
- Numération plaquettaire ≥75 x 109/L
- Hémoglobine ≥9,0 g/dL
- Créatinine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
- Enzymes hépatiques (AST, ALT)≤2,5x LSN, Bilirubine totale <1,5x LSN
- Magnésium ≥ Limite inférieure de la normale (LLN)
- Test de grossesse sérique négatif ≤ 7 jours avant le début du panitumumab (uniquement pour les femmes en âge de procréer)
- Compétent pour comprendre, signer et dater un formulaire de consentement éclairé écrit
- Les hommes et les femmes sexuellement actifs et en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude
Critère d'exclusion:
Antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, sauf :
- Malignité traitée à visée curative et sans maladie active connue
- Cancer de la peau non mélanomateux ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
- Carcinome in situ du col de l'utérus traité de manière adéquate sans signe de maladie
- Néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate
- Tumeur primaire du nasopharynx (cancer du nasopharynx), des sinus, des glandes salivaires ou de la peau. (Le carcinome épidermoïde survenant dans/près du nasopharynx est éligible)
- Radiothérapie antérieure dans le champ prévu si elle empêche la dose et le champ de radiothérapie standard
- Radiothérapie antérieure pour le cancer de la tête et du cou
- Traitement antérieur par anticorps anti-EGFR (par exemple, cetuximab) ou traitement avec des inhibiteurs de l'EGFR à petite molécule (par exemple, gefitinib, erlotinib, lapatinib)
- Traitement anticancéreux antérieur avec : chimiothérapie, hormonothérapie, immunothérapie, protéines/anticorps expérimentaux ou approuvés au cours des 5 dernières années.
- Chimiothérapie systémique antérieure pour le cancer à l'étude
- Agent expérimental ou traitement ≤ 30 jours avant l'inscription et / ou ne s'est pas remis de ces effets secondaires
- Utilisation chronique continue d'agents immunosuppresseurs pendant la période d'essai clinique (par exemple, méthotrexate et cyclosporine), les corticostéroïdes sont autorisés
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (y compris infarctus du myocarde (IM), angor instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, arythmie cardiaque grave non contrôlée) ≤ 6 mois avant l'inscription
- Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, par exemple, pneumonite ou fibrose pulmonaire ou preuve de maladie pulmonaire interstitielle sur le scanner thoracique de base. Les patients présentant des résultats de tomodensitométrie compatibles avec une cicatrisation pulmonaire due à une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ou à une infection antérieure sont éligibles
- Antécédents de toute condition médicale ou psychiatrique ou anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, peut augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du ou des produits expérimentaux ou peut interférer avec l'interprétation des résultats
- Refus ou incapacité de se conformer aux exigences de l'étude
- Enceinte ou allaitante, ou planifiant une grossesse dans les 6 mois suivant la fin du traitement
- Test(s) positif(s) connu(s) pour l'infection à VIH
- Chirurgie majeure dans les 2 semaines suivant l'inscription. Endoscopie de stadification avec biopsie/amygdalectomie pour cancer de la tête et du cou, trachéotomie et/ou mise en place d'un tube de gastrostomie éligible un jour après la procédure. Peut consentir à la biopsie de prélèvement de tissus avant l'endoscopie/chirurgie mineure, puis commencer la thérapie du protocole un jour après la procédure.
- Allergie/hypersensibilité connue à l'un des composants du ou des traitements à l'étude
- Infection nécessitant des antibiotiques intraveineux pour toute infection non contrôlée ≤ 14 jours avant l'inscription
- Sujets sous traitement anticoagulant. L'aspirine et les autres agents antiplaquettaires ne seront pas définis comme traitement anticoagulant pour cette étude
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Chirurgie
Patients ayant subi une intervention chirurgicale après des examens TEP/TDM de recherche et une radiothérapie subséquente avec administration de panitumumab
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Dose unique de panitumumab 9 mg/kg IV (dans la veine) avant le traitement définitif (chirurgie ou radiothérapie).
Deux doses supplémentaires de panitumumab 9 mg/kg IV peuvent être administrées aux semaines 1 et 4 de RT seul ou aux semaines 1 et 4 de cisplatine/RT s'ils ont toléré la première dose de panitumumab.
Autres noms:
La deuxième biopsie a été prélevée sur un tissu de résection chirurgicale (lorsque cela était possible, on a obtenu des biopsies pré et post panitumumab du même site).
La radiothérapie a été initiée dans les 8 semaines après la chirurgie, ou dès que possible.
Autres noms:
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Comparateur actif: Radiothérapie
Patients ayant subi une radiothérapie uniquement, en association avec un traitement par panitumumab.
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Dose unique de panitumumab 9 mg/kg IV (dans la veine) avant le traitement définitif (chirurgie ou radiothérapie).
Deux doses supplémentaires de panitumumab 9 mg/kg IV peuvent être administrées aux semaines 1 et 4 de RT seul ou aux semaines 1 et 4 de cisplatine/RT s'ils ont toléré la première dose de panitumumab.
Autres noms:
La radiothérapie a été initiée dans les 8 semaines après la chirurgie, ou dès que possible.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la réponse tumorale (tumeur primaire et ganglion lymphatique) et progression entre le traitement pré- et post-panitumumab
Délai: De base à 2 ans
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L'objectif de cette mesure de résultat était d'identifier une signature d'expression génique qui prédit la réponse au panitumumab dans le cancer épidermoïde localement avancé non traité de la tête/du cou (SCCHN). La réponse et la progression ont été évaluées en utilisant le pourcentage de changement le plus important parmi les cas : 1) activité de la TEP pré-panitumumab, et/ou ; 2) mesure radiologique pré-panitumumab comparée à la mesure post-panitumumab et/ou ; 3) Mesure directe de la tumeur/du ganglion lymphatique avant le panitumumab par rapport à la mesure directe de la tumeur/du ganglion lymphatique après le panitumumab. La réponse et la progression ont été évaluées dans cette étude unique en utilisant les critères « seuls les changements dans le plus grand diamètre (mesure unidimensionnelle) des lésions tumorales ont été définis » de la même manière que dans RECIST 1.1. Aucun résultat n'est rapporté car seuls 2 des 6 sujets ont eu des tissus frais prélevés après la première dose de panitumumab. L'étude a été modifiée pour supprimer la procédure de biopsie en raison du risque potentiel pour les participants. |
De base à 2 ans
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Survie sans progression de neuf (9) mois (PFS)
Délai: 9 mois
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La survie sans progression (PFS) à neuf mois a été définie à partir du moment de l'inscription jusqu'à la première date de progression de la maladie ou de décès quelle qu'en soit la cause. La progression a été définie de la même manière que dans RECIST 1.1 : Au moins une augmentation de 20 % de la somme des diamètres des lésions cibles et une augmentation absolue d'au moins 5 mm (l'apparition d'une ou plusieurs nouvelles lésions est également considérée comme une progression). Le temps a été censuré à la date de la dernière visite de suivi pour les sujets encore vivants et n'ayant pas progressé. Le taux de SSP à 9 mois est un pourcentage, représentant la fraction de sujets traités qui, après 9 mois, sont sains ou vivants. |
9 mois
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Survie globale (SG) à neuf (9) mois
Délai: 9 mois
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La survie globale (SG) a été définie à partir du moment de l'inscription jusqu'à la date du décès, quelle qu'en soit la cause.
Temps tel que censuré à la date de la dernière visite de suivi pour les sujets encore en vie.
Le taux de SG à 9 mois est un pourcentage, représentant la fraction de sujets traités qui, après 9 mois, sont en vie.
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9 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Neal Ready, MD, PhD, Duke University
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00023859
- 20080645 (Autre identifiant: Previous Protocol ID)
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