Dasatinib en association avec le trastuzumab et le paclitaxel dans le traitement de première ligne des patients MBC Her2-positifs

Critère d'intégration:

1. Femme atteinte d'un cancer du sein confirmé histologiquement avec métastases documentées.
2. Les patients doivent avoir une surexpression du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) par immunohistochimie (3+, HercepTest®; DAKO) ou une hybridation in situ en fluorescence positive pour l'amplification HER2 évaluée par le laboratoire central. Il est recommandé de fournir un bloc de tissu tumoral fixé au formol inclus en paraffine (FFPE) du site métastatique (ou de la tumeur primaire, si le site métastatique n'est pas disponible) requis pour le test HER2.
3. Les patients peuvent avoir une maladie mesurable ou non mesurable pour la phase I. Pour la phase II, seuls les patients atteints d'une maladie mesurable définie par RECIST 1.1 seront inclus.
4. Consentement éclairé écrit signé.

5. Population cible:

   1. Patients avec un indice de performance (ECOG) de 0 ou 1.

   2. Nombre de thérapies antérieures autorisées ou de thérapies antérieures pouvant avoir inclus :

      • Chimiothérapie : aucune chimiothérapie antérieure pour MBC n'est autorisée. Les patients traités avec des régimes de chimiothérapie adjuvante à base de taxanes sont autorisés à être inclus s'ils sont complètement guéris de toute toxicité associée aux taxanes et qu'un minimum de 12 mois se sont écoulés depuis la fin de cette thérapie.
      • Hormonothérapie : les patientes peuvent avoir déjà reçu une hormonothérapie. Tous les agents hormonaux doivent être arrêtés au moins 3 semaines avant l'entrée à l'étude.
      • Radiothérapie : les patients peuvent avoir reçu une radiothérapie antérieure qui n'a pas dépassé 25 % de la réserve de moelle osseuse. Un minimum de 21 jours doit s'être écoulé entre la dernière dose de rayonnement et l'inscription à l'étude. Les patients doivent avoir récupéré de tout effet toxique aigu des radiations avant l'inscription. Les lésions qui ont été irradiées ne peuvent pas être incluses comme sites de maladie mesurable pour la phase II à moins qu'une progression tumorale claire, selon les critères RECIST, n'ait été documentée dans ces lésions depuis la fin de la radiothérapie.
      • Chirurgie antérieure : une intervention chirurgicale antérieure est autorisée à condition que la plaie ait cicatrisé.
      • Thérapies anti-HER2 : aucune thérapie anti-HER2 antérieure pour le CSM n'est autorisée. Les patients traités par des thérapies adjuvantes anti-HER2 (y compris, mais sans s'y limiter, le trastuzumab et le lapatinib) sont autorisés à être inclus si un minimum de 12 mois s'est écoulé depuis la fin de cette thérapie.
   3. Fonction organique adéquate (...).
   4. Capacité à prendre des médicaments par voie orale (le dasatinib doit être avalé entier).
   5. Médicaments concomitants

   i) Le patient accepte d'arrêter le millepertuis pendant le traitement par le dasatinib (arrêter le millepertuis au moins 5 jours avant de commencer le dasatinib) ii) Les biphosphonates ne doivent pas être initiés dans les 28 jours précédant le traitement à l'étude

6. Âge et sexe :

   f) Patient âgé de 18 ans. g) Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude afin de minimiser le risque de grossesse. (...)

Critère d'exclusion:

1. Sexe et statut reproductif :

   1. WOCBP qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode acceptable pour éviter une grossesse pendant toute la période d'étude et pendant au moins 4 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude
   2. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
   3. Femmes avec un test de grossesse positif

2. Exceptions liées aux maladies ciblées :

   a) Métastases du système nerveux central (SNC) qui ne sont pas bien contrôlées. Les patients éligibles doivent être asymptomatiques, ne pas recevoir de stéroïdes ou de traitement anticancéreux et doivent être inscrits au moins 1 mois après la fin du traitement de radiothérapie

3. Antécédents médicaux et maladies concomitantes

   1. Aucune tumeur maligne [autre que celle traitée dans cette étude] ayant nécessité une radiothérapie ou un traitement systémique au cours des 5 dernières années.
   2. Affection médicale concomitante pouvant augmenter le risque de toxicité, y compris : épanchement pleural ou péricardique de tout grade.
   3. Symptômes cardiaques ; l'un des éléments suivants doit être considéré pour l'exclusion :

   i) Angor non contrôlé, insuffisance cardiaque congestive ou infarctus du myocarde (IM) dans les (6 mois) ii). Patients présentant une dysfonction cardiaque intercurrente ou une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.

   iii) Syndrome du QT long congénital diagnostiqué. iv) Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (telles que tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire ou torsades de pointes).

   v) Intervalle QT corrigé (QTc) prolongé sur l'électrocardiogramme de pré-entrée (450 msec).

   vi) Patients présentant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie si celle-ci ne peut pas être corrigée avant l'administration de dasatinib.

   d) Antécédents de troubles hémorragiques importants non liés au cancer, y compris : i) Troubles hémorragiques congénitaux diagnostiqués (p. ex. maladie de von Willebrand). ii) Trouble hémorragique acquis diagnostiqué dans l'année (par exemple, anticorps anti-facteur VIII acquis).

   iii) Saignements gastro-intestinaux importants en cours ou récents (≤ 3 mois).

4. Allergies et effets indésirables des médicaments

   a) Patients présentant une allergie connue à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs composants.

5. Traitements et/ou thérapies interdits

   a) Médicaments de catégorie I généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment : (les patients doivent arrêter le médicament 7 jours avant de commencer le dasatinib) i) quinidine, procaïnamide, disopyramide ii) amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide iii) érythromycine, clarithromycine iv) chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, thioridazine, pimozide v) cisapride, bépridil, dropéridol, méthadone, arsenic, chloroquine, dompéridone, halofantrine, lévométhadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine.

   b) Thérapie anticancéreuse concomitante c) Inhibiteurs puissants du CYP3A4

6. Autres critères d'exclusion :

   1. Les patients qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse).
   2. Patients atteints d'infections actives ou non contrôlées ou atteints de maladies graves ou de conditions médicales qui ne permettraient pas au patient d'être pris en charge conformément au protocole.
   3. Patients incapables ou refusant de donner un consentement éclairé écrit avant la participation à l'étude.
   4. Neurotoxicité motrice ou sensorielle préexistante de sévérité ≥ grade 2 selon les critères de toxicité communs du NCI (version 4.03).