Dasatinib v kombinaci s trastuzumabem a paklitaxelem v léčbě první linie u Her2-pozitivních pacientů s MBC

Kritéria pro zařazení:

1. Žena s histologicky potvrzeným karcinomem prsu s prokázanými metastázami.
2. Pacienti musí mít zvýšenou expresi receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) imunohistochemicky (3+, HercepTest®; DAKO) nebo pozitivní fluorescenční in situ hybridizaci pro amplifikaci HER2 hodnocenou centrální laboratoří. Doporučuje se poskytnout blok nádorové tkáně z metastatického místa (nebo primárního nádoru, pokud metastatické místo není k dispozici) zalitý do parafínu (FFPE) požadovaný pro testování HER2.
3. Pacienti mohou mít měřitelné nebo neměřitelné onemocnění pro část fáze I. Pro fázi II budou zahrnuti pouze pacienti s měřitelným onemocněním definovaným podle RECIST 1.1.
4. Podepsaný písemný informovaný souhlas.

5. Cílová populace:

   1. Pacienti se stavem výkonnosti (ECOG) 0 nebo 1.

   2. Počet předchozích povolených terapií nebo předchozí terapie mohly zahrnovat:

      • Chemoterapie: není povolena žádná předchozí chemoterapie pro MBC. Pacienti léčení režimy adjuvantní chemoterapie na bázi taxanů mohou být zahrnuti, pokud jsou plně zotaveni z jakékoli toxicity související s taxany a od ukončení této terapie uplynulo minimálně 12 měsíců.
      • Hormonální terapie: pacienti mohli mít předchozí hormonální terapii. Všechny hormonální přípravky musí být vysazeny alespoň 3 týdny před vstupem do studie.
      • Radiační terapie: pacienti mohli mít předchozí radiační terapii, která nepřesáhla 25 % rezervy kostní dřeně. Mezi poslední dávkou záření a registrací do studie musí uplynout minimálně 21 dní. Pacienti se musí před registrací zotavit z jakýchkoli akutních toxických účinků záření. Léze, které byly ozářeny, nemohou být zahrnuty jako místa měřitelného onemocnění pro fázi II, pokud nebyla v těchto lézích od ukončení radiační terapie zdokumentována jasná progrese nádoru podle kritérií RECIST.
      • Předchozí operace: předchozí operace je povolena za předpokladu, že došlo k zahojení ran.
      • Anti-HER2 terapie: není povolena žádná předchozí anti-HER2 terapie pro MBC. Pacientky léčené adjuvantní anti-HER2 terapií (včetně, ale bez omezení, trastuzumabu a lapatinibu) mohou být zařazeny, pokud od ukončení této terapie uplynulo minimálně 12 měsíců.
   3. Přiměřená funkce orgánů (...).
   4. Schopnost užívat léky perorálně (dasatinib se musí polykat celý).
   5. Doprovodné léky

   i) Pacient souhlasí s přerušením léčby třezalkou tečkovanou během léčby dasatinibem (přerušte třezalku alespoň 5 dnů před zahájením dasatinibu) ii) Bifosfonáty nesmí být zahájeny během 28 dnů před studijní terapií

6. Věk a pohlaví:

   f) Pacient, věk 18 let. g) Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a alespoň 4 týdny po poslední dávce studovaného léku, aby se minimalizovalo riziko těhotenství. (...)

Kritéria vyloučení:

1. Pohlavní a reprodukční stav:

   1. WOCBP, kteří nejsou ochotni nebo schopni použít přijatelnou metodu k zabránění těhotenství po celou dobu studie a alespoň 4 týdny po poslední dávce studovaného léku
   2. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
   3. Ženy s pozitivním těhotenským testem

2. Výjimky pro cílové choroby:

   a) Metastázy centrálního nervového systému (CNS), které nejsou dobře kontrolovány. Vhodní pacienti musí být asymptomatičtí, nesmí dostávat steroidy nebo protinádorovou léčbu a musí být zařazeni alespoň 1 měsíc po ukončení radioterapie

3. Anamnéza a souběžná onemocnění

   1. Žádná malignita [jiná než ta, která byla léčena v této studii], která by vyžadovala radioterapii nebo systémovou léčbu během posledních 5 let.
   2. Současný zdravotní stav, který může zvýšit riziko toxicity, včetně: Pleurálního nebo perikardiálního výpotku jakéhokoli stupně.
   3. Srdeční příznaky; pro vyloučení je třeba vzít v úvahu některou z následujících skutečností:

   i) Nekontrolovaná angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu (MI) během (6 měsíců) ii). Pacienti s interkurentní srdeční dysfunkcí nebo ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %.

   iii) Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu. iv) Jakákoli anamnéza klinicky významných komorových arytmií (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo Torsades de pointes).

   v) Prodloužený korigovaný QT (QTc) interval na předvstupním elektrokardiogramu (450 ms).

   vi) Pacienti s hypokalémií nebo hypomagnezémií, pokud ji nelze upravit před podáním dasatinibu.

   d) Anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně: i) Diagnostikovaných vrozených krvácivých poruch (např. von Willebrandova choroba). ii) Diagnostikovaná získaná krvácivá porucha během jednoho roku (např. získané protilátky proti faktoru VIII).

   iii) Pokračující nebo nedávné (≤ 3 měsíce) významné gastrointestinální krvácení.

4. Alergie a nežádoucí účinky léků

   a) Pacienti se známou alergií na některý ze studovaných léků nebo jejich složek.

5. Zakázané léčby a/nebo terapie

   a) Léky kategorie I, u kterých je obecně uznáváno riziko způsobující Torsades de Pointes, včetně: (Pacienti musí vysadit lék 7 dní před zahájením léčby dasatinibem) i) chinidin, prokainamid, disopyramid ii) amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid iii) erythromycin, klarithromycin iv) chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid v) cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentlazamidin, sparfloxacin.

   b) Souběžná protinádorová léčba c) Silné inhibitory CYP3A4

6. Další kritéria vyloučení:

   1. Pacienti, kteří jsou povinně zadržováni kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci.
   2. Pacienti s aktivními nebo nekontrolovanými infekcemi nebo se závažnými nemocemi nebo zdravotními stavy, které neumožňují léčbu pacienta podle protokolu.
   3. Pacienti neschopní nebo ochotní dát písemný informovaný souhlas před účastí ve studii.
   4. Preexistující motorická nebo senzorická neurotoxicita závažnosti ≥ 2. stupně podle obecných kritérií toxicity NCI (verze 4.03).