Dasatinib in Kombination mit Trastuzumab und Paclitaxel in der Erstlinienbehandlung von Her2-positiven MBC-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Frau mit histologisch bestätigtem Brustkrebs mit dokumentierter Metastasierung.
2. Die Patienten müssen eine Überexpression des Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) durch Immunhistochemie (3+, HercepTest®; DAKO) oder eine positive Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung für die HER2-Amplifikation aufweisen, die vom Zentrallabor bewertet wurde. Es wird empfohlen, einen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblock von der Metastasierungsstelle (oder dem Primärtumor, falls keine Metastasierungsstelle verfügbar ist) bereitzustellen, der für HER2-Tests erforderlich ist.
3. Patienten können eine messbare oder nicht messbare Erkrankung für den Phase-I-Teil haben. In Phase II werden nur Patienten mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1 eingeschlossen.
4. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.

5. Zielbevölkerung:

   1. Patienten mit einem Leistungsstatus (ECOG) von 0 oder 1.

   2. Anzahl der erlaubten früheren Therapien oder frühere Therapien, die enthalten sein können:

      • Chemotherapie: Bei MBC ist keine vorherige Chemotherapie zulässig. Patienten, die mit adjuvanten Chemotherapieschemata auf der Basis von Taxanen behandelt werden, dürfen aufgenommen werden, wenn sie sich vollständig von jeglicher Taxan-assoziierter Toxizität erholt haben und seit dem Ende dieser Therapie mindestens 12 Monate vergangen sind.
      • Hormontherapie: Die Patienten haben möglicherweise zuvor eine Hormontherapie erhalten. Alle Hormonpräparate müssen mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn abgesetzt werden.
      • Strahlentherapie: Die Patienten hatten möglicherweise eine vorherige Strahlentherapie, die 25 % der Knochenmarksreserve nicht überschritten hat. Zwischen der letzten Bestrahlungsdosis und der Aufnahme in die Studie müssen mindestens 21 Tage vergangen sein. Die Patienten müssen sich vor der Registrierung von allen akuten toxischen Wirkungen der Strahlung erholt haben. Bestrahlte Läsionen können nicht als messbare Krankheitsherde für die Phase II berücksichtigt werden, es sei denn, es wurde eine eindeutige Tumorprogression gemäß RECIST-Kriterien in diesen Läsionen seit dem Ende der Strahlentherapie dokumentiert.
      • Vorheriger chirurgischer Eingriff: Vorheriger chirurgischer Eingriff ist zulässig, sofern eine Wundheilung stattgefunden hat.
      • Anti-HER2-Therapien: Bei MBC ist keine vorherige Anti-HER2-Therapie erlaubt. Patienten, die mit adjuvanten Anti-HER2-Therapien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Trastuzumab und Lapatinib) behandelt werden, dürfen eingeschlossen werden, wenn seit dem Ende dieser Therapie mindestens 12 Monate vergangen sind.
   3. Ausreichende Organfunktion (...).
   4. Fähigkeit zur oralen Einnahme von Medikamenten (Dasatinib muss unzerkaut geschluckt werden).
   5. Begleitmedikation

   i) Der Patient willigt ein, Johanniskraut abzusetzen, während er eine Dasatinib-Therapie erhält (Johanniskraut mindestens 5 Tage vor Beginn der Dasatinib-Therapie absetzen). ii) Biphosphonate dürfen nicht innerhalb von 28 Tagen vor der Studientherapie begonnen werden

6. Alter und Geschlecht:

   f) Patient, 18 Jahre alt. g) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. (...)

Ausschlusskriterien:

1. Geschlecht und Fortpflanzungsstatus:

   1. WOCBP, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode zur Vermeidung einer Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden
   2. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
   3. Frauen mit positivem Schwangerschaftstest

2. Ausnahmen von Zielkrankheiten:

   a) Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die nicht gut kontrolliert werden. Geeignete Patienten müssen asymptomatisch sein, dürfen keine Steroide oder eine Krebsbehandlung erhalten und müssen mindestens 1 Monat nach Ende der Strahlentherapie aufgenommen werden

3. Anamnese und Begleiterkrankungen

   1. Keine bösartige Erkrankung [außer der in dieser Studie behandelten], die innerhalb der letzten 5 Jahre eine Strahlentherapie oder systemische Behandlung erforderte.
   2. Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der das Toxizitätsrisiko erhöhen kann, einschließlich: Pleura- oder Perikarderguss jeden Grades.
   3. Herzsymptome; Folgendes sollte für den Ausschluss in Betracht gezogen werden:

   i) Unkontrollierte Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt (MI) innerhalb von (6 Monaten) ii). Patienten mit interkurrenter Herzfunktionsstörung oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

   iii) Diagnostiziertes kongenitales Long-QT-Syndrom. iv) Jede Vorgeschichte von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de pointes).

   v) Verlängertes korrigiertes QT (QTc)-Intervall im Voreintritts-Elektrokardiogramm (450 ms).

   vi) Patienten mit Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie, wenn diese vor der Verabreichung von Dasatinib nicht korrigiert werden kann.

   d) Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung ohne Bezug zu Krebs, einschließlich: i) Diagnostizierte angeborene Blutungsstörungen (z. B. von-Willebrand-Krankheit). ii) Diagnose einer erworbenen Blutungsstörung innerhalb eines Jahres (z. B. erworbene Anti-Faktor-VIII-Antikörper).

   iii) Anhaltende oder kürzlich aufgetretene (≤ 3 Monate) signifikante gastrointestinale Blutungen.

4. Allergien und Nebenwirkungen von Arzneimitteln

   a) Patienten mit bekannter Allergie gegen eines der Studienmedikamente oder deren Bestandteile.

5. Verbotene Behandlungen und/oder Therapien

   a) Medikamente der Kategorie I, von denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko für Torsade de Pointes haben, einschließlich: (Patienten müssen das Medikament 7 Tage vor Beginn der Behandlung mit Dasatinib absetzen) i) Chinidin, Procainamid, Disopyramid ii) Amiodaron, Sotalol, Ibutilid, Dofetilid iii) Erythromycin, Clarithromycin iv) Chlorpromazin, Haloperidol, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid v) Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin.

   b) gleichzeitige Krebstherapie c) starke CYP3A4-Hemmer

6. Weitere Ausschlusskriterien:

   1. Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden.
   2. Patienten mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Krankheiten oder medizinischen Zuständen, die eine Behandlung des Patienten gemäß dem Protokoll nicht zulassen würden.
   3. Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie nicht in der Lage oder nicht bereit sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
   4. Vorbestehende motorische oder sensorische Neurotoxizität mit Schweregrad ≥ Grad 2 gemäß den allgemeinen Toxizitätskriterien des NCI (Version 4.03).