Дазатиниб в комбинации с трастузумабом и паклитакселом в терапии первой линии Her2-положительных пациентов с MBC

Критерии включения:

1. Женщина с гистологически подтвержденным раком молочной железы с документально подтвержденным метастазированием.
2. Пациенты должны иметь сверхэкспрессию рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) с помощью иммуногистохимии (3+, HercepTest®; DAKO) или положительную флуоресцентную гибридизацию in situ для амплификации HER2, оцененную центральной лабораторией. Рекомендуется использовать фиксированный формалином блок опухолевой ткани, залитый в парафин (FFPE) из места метастазирования (или первичной опухоли, если место метастазирования недоступен), необходимое для тестирования HER2.
3. Пациенты могут иметь измеримое или неизмеримое заболевание для фазы I. В фазу II будут включены только пациенты с поддающимся измерению заболеванием, определенным в соответствии с RECIST 1.1.
4. Подписанное письменное информированное согласие.

5. Целевая аудитория:

   1. Пациенты с рабочим статусом (ECOG) 0 или 1.

   2. Количество ранее разрешенных терапий или предыдущих терапий, которые могли включать:

      • Химиотерапия: предшествующая химиотерапия MBC не допускается. Пациентов, получавших адъювантную химиотерапию на основе таксанов, разрешается включать в исследование, если они полностью избавились от какой-либо токсичности, связанной с таксанами, и прошло не менее 12 месяцев с момента окончания этой терапии.
      • Гормональная терапия: пациенты, возможно, ранее проходили гормональную терапию. Все гормональные препараты должны быть прекращены не менее чем за 3 недели до включения в исследование.
      • Лучевая терапия: пациенты могли пройти предшествующую лучевую терапию, которая не превысила 25% резерва костного мозга. Между последней дозой облучения и регистрацией в исследовании должно пройти не менее 21 дня. Пациенты должны были оправиться от любых острых токсических эффектов радиации до регистрации. Поражения, подвергшиеся облучению, не могут быть включены в число поддающихся измерению участков заболевания для фазы II, если только после окончания лучевой терапии в этих поражениях не было документально подтверждено отчетливое прогрессирование опухоли в соответствии с критериями RECIST.
      • Предыдущая операция: предыдущая операция разрешена при условии, что произошло заживление раны.
      • Терапия против HER2: никакая предшествующая терапия против HER2 для MBC не разрешена. Пациенты, получавшие адъювантную анти-HER2-терапию (включая, помимо прочего, трастузумаб и лапатиниб), могут быть включены, если с момента окончания этой терапии прошло не менее 12 месяцев.
   3. Адекватная функция органов (...).
   4. Возможность перорального приема лекарств (дазатиниб следует проглатывать целиком).
   5. Сопутствующие лекарства

   i) Пациент соглашается прекратить прием зверобоя продырявленного во время лечения дазатинибом (прекратить прием зверобоя продырявленного как минимум за 5 дней до начала приема дазатиниба) ii) бифосфонаты нельзя начинать в течение 28 дней до начала исследуемой терапии

6. Возраст и пол:

   f) Пациент, возраст 18 лет. g) Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы исследуемого препарата, чтобы свести к минимуму риск беременности. (...)

Критерий исключения:

1. Пол и репродуктивный статус:

   1. WOCBP, которые не хотят или не могут использовать приемлемый метод предотвращения беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 4 недель после последней дозы исследуемого препарата.
   2. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
   3. Женщины с положительным тестом на беременность

2. Исключения целевых заболеваний:

   а) Метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), которые плохо контролируются. Подходящие пациенты должны быть бессимптомными, не могут получать стероиды или противораковое лечение и должны быть зарегистрированы не менее чем через 1 месяц после окончания лучевой терапии.

3. История болезни и сопутствующие заболевания

   1. Отсутствие злокачественного новообразования [кроме того, которое лечили в этом исследовании], которое требовало лучевой терапии или системного лечения в течение последних 5 лет.
   2. Сопутствующее заболевание, которое может увеличить риск токсичности, в том числе: плевральный или перикардиальный выпот любой степени.
   3. Сердечные симптомы; любое из следующего следует рассматривать для исключения:

   i) Неконтролируемая стенокардия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда (ИМ) в течение (6 месяцев) ii). Пациенты с интеркуррентной сердечной дисфункцией или фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.

   iii) Диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT. iv) Любая история клинически значимых желудочковых аритмий (таких как желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или пируэтная тахикардия).

   v) Удлиненный скорректированный интервал QT (QTc) на электрокардиограмме до поступления (450 мс).

   vi) Пациенты с гипокалиемией или гипомагниемией, если они не могут быть скорректированы до введения дазатиниба.

   г) В анамнезе серьезные нарушения свертываемости крови, не связанные с раком, включая: i) диагностированные врожденные нарушения свертываемости крови (например, болезнь фон Виллебранда). ii) диагностированное приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года (например, приобретенные антитела к фактору VIII).

   iii) Текущее или недавнее (≤ 3 месяцев) значительное желудочно-кишечное кровотечение.

4. Аллергии и побочные реакции на лекарства

   а) Пациенты с известной аллергией на любой из исследуемых препаратов или их компонентов.

5. Запрещенные методы лечения и/или терапии

   a) Препараты категории I, которые, как принято считать, могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, включая: (Пациенты должны прекратить прием препарата за 7 дней до начала приема дазатиниба) i) хинидин, прокаинамид, дизопирамид ii) амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид iii) эритромицин, кларитромицин iv) хлорпромазин, галоперидол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид v) цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин.

   б) Сопутствующая противораковая терапия в) Мощные ингибиторы CYP3A4

6. Другие критерии исключения:

   1. Пациенты, принудительно содержащиеся под стражей для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.
   2. Пациенты с активными или неконтролируемыми инфекциями или с серьезными заболеваниями или заболеваниями, которые не позволяют вести пациента в соответствии с протоколом.
   3. Пациенты, которые не могут или не хотят давать письменное информированное согласие до участия в исследовании.
   4. Ранее существовавшая моторная или сенсорная нейротоксичность степени тяжести ≥ 2 в соответствии с общими критериями токсичности NCI (версия 4.03).