Dasatinib i kombinasjon med trastuzumab og paklitaksel i førstelinjebehandling av her2-positive MBC-pasienter

Inklusjonskriterier:

1. Kvinne med histologisk bekreftet brystkreft med dokumentert metastase.
2. Pasienter må ha Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) overekspresjon ved immunhistokjemi (3+, HercepTest®; DAKO) eller en positiv fluorescens in situ-hybridisering for HER2-amplifikasjon evaluert av sentrallaboratorium. Det anbefales at en formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk fra metastaseringsstedet (eller primærtumoren, hvis metastaseringsstedet ikke er tilgjengelig) som kreves for HER2-testing, leveres.
3. Pasienter kan ha målbar eller ikke målbar sykdom for fase I-delen. For fase II vil kun pasienter med målbar sykdom definert i henhold til RECIST 1.1 inkluderes.
4. Signert skriftlig informert samtykke.

5. Målpopulasjon:

   1. Pasienter med ytelsesstatus (ECOG) på 0 eller 1.

   2. Antall tidligere tillatte terapier eller tidligere terapier kan ha inkludert:

      • Kjemoterapi: ingen tidligere kjemoterapi for MBC er tillatt. Pasienter behandlet med adjuvante kjemoterapiregimer basert på taxaner kan inkluderes dersom de er fullstendig restituert etter eventuell taxanassosiert toksisitet og det har gått minst 12 måneder fra slutten av denne behandlingen.
      • Hormonell terapi: Pasienter kan ha hatt hormonbehandling tidligere. Alle hormonelle midler må seponeres minst 3 uker før studiestart.
      • Strålebehandling: Pasienter kan ha hatt tidligere strålebehandling som ikke har overskredet 25 % av benmargsreserven. Det må ha gått minst 21 dager mellom siste stråledose og registrering i studien. Pasienter må ha kommet seg etter eventuelle akutte toksiske effekter fra stråling før registrering. Lesjoner som er bestrålet kan ikke inkluderes som steder for målbar sykdom for fase II med mindre tydelig tumorprogresjon, i henhold til RECIST-kriterier, er dokumentert i disse lesjonene siden avsluttet strålebehandling.
      • Tidligere kirurgi: tidligere kirurgi er tillatt forutsatt at sårheling har funnet sted.
      • Anti-HER2-terapier: ingen tidligere anti-HER2-behandling for MBC er tillatt. Pasienter behandlet med adjuvante anti-HER2-terapier (inkludert men ikke begrenset til trastuzumab og lapatinib) kan inkluderes dersom det har gått minst 12 måneder fra slutten av denne behandlingen.
   3. Tilstrekkelig organfunksjon (...).
   4. Evne til å ta orale medisiner (dasatinib må svelges hel).
   5. Samtidige medisiner

   i) Pasienten godtar å seponere johannesurt mens han mottar dasatinib-behandling (seponere johannesurt minst 5 dager før start med dasatinib) ii) Bifosfonater må ikke startes innen 28 dager før studiebehandlingen

6. Alder og kjønn:

   f) Pasient, 18 år gammel. g) Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i minst 4 uker etter siste dose av studiemedikamentet for å minimere risikoen for graviditet. (...)

Ekskluderingskriterier:

1. Kjønn og reproduktiv status:

   1. WOCBP som er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel metode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i minst 4 uker etter siste dose av studiemedikamentet
   2. Kvinner som er gravide eller ammer.
   3. Kvinner med positiv graviditetstest

2. Unntak for målsykdom:

   a) Metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som ikke er godt kontrollert. Kvalifiserte pasienter må være asymptomatiske, kan ikke motta steroider eller kreftbehandling, og må registreres minst 1 måned etter avsluttet strålebehandling.

3. Medisinsk historie og samtidige sykdommer

   1. Ingen malignitet [annet enn den som ble behandlet i denne studien] som krevde strålebehandling eller systemisk behandling i løpet av de siste 5 årene.
   2. Samtidig medisinsk tilstand som kan øke risikoen for toksisitet, inkludert: Pleural eller perikardiell effusjon av hvilken som helst grad.
   3. Hjertesymptomer; noe av følgende bør vurderes for ekskludering:

   i) Ukontrollert angina, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt (MI) innen (6 måneder) ii). Pasienter med interkurrent hjertedysfunksjon eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %.

   iii) Diagnostisert medfødt lang QT-syndrom. iv) Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller Torsades de pointes).

   v) Forlenget korrigert QT (QTc) intervall på elektrokardiogram før inngang (450 msek).

   vi) Pasienter med hypokalemi eller hypomagnesemi hvis det ikke kan korrigeres før dasatinib-administrasjon.

   d) Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert: i) Diagnostiserte medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sykdom). ii) Diagnostisert ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år (f.eks. ervervede anti-faktor VIII-antistoffer).

   iii) Pågående eller nylig (≤ 3 måneder) betydelig gastrointestinal blødning.

4. Allergier og bivirkninger

   a) Pasienter med kjent allergi mot noen av studiemedikamentene eller deres komponenter.

5. Forbudte behandlinger og/eller terapier

   a) Kategori I legemidler som er generelt akseptert å ha en risiko for å forårsake Torsades de Pointes, inkludert: (pasienter må seponere medikamentet 7 dager før start med dasatinib) i) kinidin, prokainamid, disopyramid ii) amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid iii) erytromycin, klaritromycin iv) klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid v) cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, lidoflafloxzin, lidoflavloksin.

   b) Samtidig anti-kreftbehandling c) Potente CYP3A4-hemmere

6. Andre ekskluderingskriterier:

   1. Pasienter som er tvangsfengslet for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infeksjonssykdom) sykdom.
   2. Pasienter med aktive eller ukontrollerte infeksjoner eller med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke tillater pasienten å bli behandlet i henhold til protokollen.
   3. Pasienter som ikke kan eller vil gi skriftlig informert samtykke før studiedeltakelse.
   4. Eksisterende motorisk eller sensorisk nevrotoksisitet av alvorlighetsgrad ≥ grad 2 i henhold til NCIs vanlige toksisitetskriterier (versjon 4.03).