Dasatinib i kombination med trastuzumab og paclitaxel i førstelinjebehandling af her2-positive MBC-patienter

Inklusionskriterier:

1. Kvinde med histologisk bekræftet brystkræft med dokumenteret metastase.
2. Patienter skal have Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) overekspression ved immunhistokemi (3+, HercepTest®; DAKO) eller en positiv fluorescens in situ-hybridisering til HER2-amplifikation evalueret af centralt laboratorium. Det anbefales, at der leveres en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok fra det metastatiske sted (eller den primære tumor, hvis det metastatiske sted ikke er tilgængeligt), der er nødvendig for HER2-testning.
3. Patienter kan have målbar eller ikke-målbar sygdom for fase I-delen. For fase II vil kun patienter med målbar sygdom defineret i henhold til RECIST 1.1 blive inkluderet.
4. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.

5. Målbefolkning:

   1. Patienter med præstationsstatus (ECOG) på 0 eller 1.

   2. Antal tidligere tilladte behandlinger eller tidligere behandlinger kan have inkluderet:

      • Kemoterapi: Ingen forudgående kemoterapi for MBC er tilladt. Patienter, der er behandlet med adjuverende kemoterapi-regimer baseret på taxaner, tillades inkluderet, hvis de er fuldt restituerede for enhver taxanassocieret toksicitet, og der er gået mindst 12 måneder fra afslutningen af ​​denne behandling.
      • Hormonterapi: Patienter kan have haft tidligere hormonbehandling. Alle hormonelle midler skal seponeres mindst 3 uger før studiestart.
      • Strålebehandling: Patienter kan have haft tidligere strålebehandling, der ikke har overskredet 25 % af knoglemarvsreserven. Der skal minimum være gået 21 dage mellem sidste stråledosis og registrering i undersøgelsen. Patienter skal være kommet sig over eventuelle akutte toksiske effekter fra stråling før registrering. Læsioner, der er blevet bestrålet, kan ikke inkluderes som steder for målbar sygdom for fase II, medmindre tydelig tumorprogression ifølge RECIST-kriterier er blevet dokumenteret i disse læsioner siden afslutningen af ​​strålebehandlingen.
      • Tidligere operation: tidligere operation er tilladt, forudsat at sårheling er sket.
      • Anti-HER2-terapier: ingen tidligere anti-HER2-behandling for MBC er tilladt. Patienter behandlet med adjuverende anti-HER2-terapier (herunder men ikke begrænset til trastuzumab og lapatinib) må inkluderes, hvis der er gået mindst 12 måneder fra afslutningen af ​​denne behandling.
   3. Tilstrækkelig organfunktion (...).
   4. Evne til at tage oral medicin (dasatinib skal sluges hel).
   5. Samtidig medicinering

   i) Patienten indvilliger i at seponere perikon, mens han modtager dasatinib-behandling (afbryd perikum mindst 5 dage før start med dasatinib) ii) Bifosfonater må ikke påbegyndes inden for 28 dage før studiebehandlingen

6. Alder og køn:

   f) Patient, 18 år gammel. g) Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet for at minimere risikoen for graviditet. (...)

Ekskluderingskriterier:

1. Køn og reproduktiv status:

   1. WOCBP, som er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel metode til at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 4 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
   2. Kvinder, der er gravide eller ammer.
   3. Kvinder med positiv graviditetstest

2. Undtagelser for målsygdomme:

   a) Metastaser i centralnervesystemet (CNS), som ikke er godt kontrolleret. Berettigede patienter skal være asymptomatiske, kan ikke modtage steroider eller kræftbehandling og skal indskrives mindst 1 måned efter afslutningen af ​​strålebehandlingen

3. Sygehistorie og samtidige sygdomme

   1. Ingen malignitet [ud over den, der blev behandlet i denne undersøgelse], som krævede strålebehandling eller systemisk behandling inden for de seneste 5 år.
   2. Samtidig medicinsk tilstand, som kan øge risikoen for toksicitet, herunder: Pleural eller perikardiel effusion af enhver grad.
   3. Hjertesymptomer; et af følgende bør overvejes for udelukkelse:

   i) Ukontrolleret angina, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt (MI) inden for (6 måneder) ii). Patienter med interkurrent hjertedysfunktion eller venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

   iii) Diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom. iv) Enhver historie med klinisk signifikante ventrikulære arytmier (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller Torsades de pointes).

   v) Forlænget korrigeret QT (QTc)-interval på et elektrokardiogram før indtræden (450 msek).

   vi) Patienter med hypokaliæmi eller hypomagnesæmi, hvis det ikke kan korrigeres før dasatinib-administration.

   d) Anamnese med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til cancer, herunder: i) Diagnosticeret medfødte blødningsforstyrrelser (f.eks. von Willebrands sygdom). ii) Diagnosticeret erhvervet blødningsforstyrrelse inden for et år (f.eks. erhvervede anti-faktor VIII-antistoffer).

   iii) Igangværende eller nylig (≤ 3 måneder) betydelig gastrointestinal blødning.

4. Allergier og bivirkninger

   a) Patienter med kendt allergi over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne eller deres komponenter.

5. Forbudte behandlinger og/eller terapier

   a) Kategori I-lægemidler, der generelt accepteres at have en risiko for at forårsage Torsades de Pointes, herunder: (Patienter skal seponere lægemidlet 7 dage før start med dasatinib) i) quinidin, procainamid, disopyramid ii) amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid iii) erythromycin, clarithromycin iv) chlorpromazin, haloperidol, mesoridazin, thioridazin, pimozid v) cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chloroquin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentazin, lidoflaxzin, lidoflaxzin.

   b) Samtidig anticancerterapi c) Potente CYP3A4-hæmmere

6. Andre eksklusionskriterier:

   1. Patienter, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.
   2. Patienter med aktive eller ukontrollerede infektioner eller med alvorlige sygdomme eller medicinske tilstande, som ikke ville tillade patienten at blive behandlet i henhold til protokollen.
   3. Patienter, der ikke er i stand til eller ønsker at give skriftligt informeret samtykke forud for deltagelse i undersøgelsen.
   4. Eksisterende motorisk eller sensorisk neurotoksicitet af sværhedsgrad ≥ grad 2 i henhold til NCI's almindelige toksicitetskriterier (version 4.03).