Dasatinib in combinatie met trastuzumab en paclitaxel als eerstelijnsbehandeling van Her2-positieve MBC-patiënten

Inclusiecriteria:

1. Vrouw met histologisch bevestigde borstkanker met gedocumenteerde metastase.
2. Patiënten moeten overexpressie van Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) hebben door immunohistochemie (3+, HercepTest®; DAKO) of een positieve fluorescentie in situ hybridisatie voor HER2-amplificatie beoordeeld door een centraal laboratorium. Het wordt aanbevolen om een ​​in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok van de metastatische plaats (of de primaire tumor, indien de metastatische plaats niet beschikbaar is) te verstrekken die nodig is voor HER2-testen.
3. Patiënten kunnen een meetbare of niet-meetbare ziekte hebben voor het fase I-gedeelte. Voor fase II worden alleen patiënten met een meetbare ziekte, gedefinieerd volgens RECIST 1.1, opgenomen.
4. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.

5. Doelpopulatie:

   1. Patiënten met Performance Status (ECOG) van 0 of 1.

   2. Aantal eerdere toegestane therapieën of eerdere therapieën kunnen zijn geweest:

      • Chemotherapie: voorafgaande chemotherapie voor MBC is niet toegestaan. Patiënten die worden behandeld met adjuvante chemotherapieregimes op basis van taxanen mogen worden opgenomen als ze volledig hersteld zijn van eventuele taxaangerelateerde toxiciteit en er minimaal 12 maanden zijn verstreken vanaf het einde van deze therapie.
      • Hormonale therapie: patiënten kunnen eerdere hormonale therapie hebben gehad. Alle hormonale middelen moeten ten minste 3 weken vóór aanvang van het onderzoek worden stopgezet.
      • Bestralingstherapie: patiënten kunnen eerdere bestralingstherapie hebben gehad die niet meer dan 25% van de beenmergreserve heeft bereikt. Er moeten minimaal 21 dagen zijn verstreken tussen de laatste bestralingsdosis en de aanmelding voor het onderzoek. Patiënten moeten vóór registratie zijn hersteld van eventuele acute toxische effecten van straling. Laesies die zijn bestraald, kunnen niet worden opgenomen als plaatsen van meetbare ziekte voor fase II, tenzij duidelijke tumorprogressie, volgens RECIST-criteria, is gedocumenteerd in deze laesies sinds het einde van de bestralingstherapie.
      • Eerdere operatie: eerdere operatie is toegestaan ​​op voorwaarde dat wondgenezing heeft plaatsgevonden.
      • Anti-HER2-therapieën: eerdere anti-HER2-therapie voor MBC is niet toegestaan. Patiënten die worden behandeld met adjuvante anti-HER2-therapieën (inclusief maar niet beperkt tot trastuzumab en lapatinib) mogen worden opgenomen als er minimaal 12 maanden zijn verstreken vanaf het einde van deze therapie.
   3. Adequate orgaanfunctie (...).
   4. Mogelijkheid om orale medicatie in te nemen (dasatinib moet heel worden doorgeslikt).
   5. Gelijktijdige medicijnen

   i) Patiënt stemt ermee in te stoppen met sint-janskruid terwijl hij wordt behandeld met dasatinib (stop met sint-janskruid ten minste 5 dagen voordat met dasatinib wordt begonnen) ii) Bifosfonaten mogen niet worden gestart binnen 28 dagen voorafgaand aan de studietherapie

6. Leeftijd en geslacht:

   f) Patiënt, 18 jaar oud. g) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel om het risico op zwangerschap te minimaliseren. (...)

Uitsluitingscriteria:

1. Geslacht en reproductieve status:

   1. WOCBP die niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare methode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele studieperiode en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
   2. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
   3. Vrouwen met een positieve zwangerschapstest

2. Doelziekte uitzonderingen:

   a) Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die niet goed onder controle zijn. Geschikte patiënten moeten asymptomatisch zijn, mogen geen steroïden of antikankerbehandeling krijgen en moeten ten minste 1 maand na het einde van de radiotherapiebehandeling worden ingeschreven

3. Medische geschiedenis en gelijktijdige ziekten

   1. Geen maligniteit [anders dan degene die in deze studie wordt behandeld] waarvoor in de afgelopen 5 jaar radiotherapie of systemische behandeling nodig was.
   2. Gelijktijdige medische aandoening die het risico op toxiciteit kan verhogen, waaronder: Pleurale of pericardiale effusie van welke graad dan ook.
   3. Cardiale symptomen; een van de volgende moet worden overwogen voor uitsluiting:

   i) Ongecontroleerde angina pectoris, congestief hartfalen of myocardinfarct (MI) binnen (6 maanden) ii). Patiënten met bijkomende cardiale disfunctie of linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%.

   iii) Gediagnosticeerd congenitaal lang QT-syndroom. iv) Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsades de pointes).

   v) Verlengd gecorrigeerd QT (QTc)-interval op pre-entry elektrocardiogram (450 msec).

   vi) Patiënten met hypokaliëmie of hypomagnesiëmie als dit niet kan worden gecorrigeerd voorafgaand aan de toediening van dasatinib.

   d) Voorgeschiedenis van significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker, waaronder: i) Gediagnosticeerde aangeboren bloedingsstoornissen (bijv. de ziekte van von Willebrand). ii) Gediagnosticeerde verworven bloedingsstoornis binnen één jaar (bijv. verworven anti-factor VIII-antilichamen).

   iii) Aanhoudende of recente (≤ 3 maanden) significante gastro-intestinale bloedingen.

4. Allergieën en bijwerkingen van medicijnen

   a) Patiënten waarvan bekend is dat ze allergisch zijn voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun componenten.

5. Verboden behandelingen en/of therapieën

   a) Geneesmiddelen van categorie I waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze een risico hebben op het veroorzaken van torsades de pointes, waaronder: (Patiënten moeten 7 dagen voor het starten met dasatinib stoppen met het gebruik van het geneesmiddel) i) kinidine, procaïnamide, disopyramide ii) amiodaron, sotalol, ibutilide, dofetilide iii) erytromycine, claritromycine iv) chloorpromazine, haloperidol, mesoridazine, thioridazine, pimozide v) cisapride, bepridil, droperidol, methadon, arseen, chloroquine, domperidon, halofantrine, levomethadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine.

   b) Gelijktijdige antikankertherapie c) Krachtige CYP3A4-remmers

6. Andere uitsluitingscriteria:

   1. Patiënten die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte.
   2. Patiënten met actieve of ongecontroleerde infecties of met ernstige ziekten of medische aandoeningen waardoor de patiënt niet volgens het protocol kan worden behandeld.
   3. Patiënten die geen schriftelijke geïnformeerde toestemming kunnen of willen geven voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
   4. Preëxistente motorische of sensorische neurotoxiciteit van ernst ≥ graad 2 volgens de gemeenschappelijke toxiciteitscriteria van NCI (versie 4.03).