Dasatinibe em combinação com trastuzumabe e paclitaxel no tratamento de primeira linha de pacientes com MBC Her2-positivo

Critério de inclusão:

1. Mulher com câncer de mama confirmado histologicamente com metástase documentada.
2. Os pacientes devem ter superexpressão do Receptor 2 do Fator de Crescimento Epidérmico Humano (HER2) por imuno-histoquímica (3+, HercepTest®; DAKO) ou uma hibridização in situ de fluorescência positiva para amplificação de HER2 avaliada pelo laboratório central. Recomenda-se que seja fornecido um bloco de tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) do local metastático (ou do tumor primário, se o local metastático não estiver disponível) necessário para o teste de HER2.
3. Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável para a parte da Fase I. Para a Fase II, apenas pacientes com doença mensurável definida por RECIST 1.1 serão incluídos.
4. Consentimento informado por escrito assinado.

5. População alvo:

   1. Pacientes com Performance Status (ECOG) de 0 ou 1.

   2. Número de terapias anteriores permitidas ou terapias anteriores podem ter incluído:

      • Quimioterapia: nenhuma quimioterapia prévia para MBC é permitida. Os pacientes tratados com regimes de quimioterapia adjuvante baseados em taxanos podem ser incluídos se estiverem totalmente recuperados de qualquer toxicidade associada ao taxano e tiverem decorrido um mínimo de 12 meses desde o final desta terapia.
      • Terapia hormonal: os pacientes podem ter feito terapia hormonal anterior. Todos os agentes hormonais devem ser descontinuados pelo menos 3 semanas antes da entrada no estudo.
      • Radioterapia: os pacientes podem ter feito radioterapia prévia que não ultrapasse 25% da reserva de medula óssea. Um mínimo de 21 dias deve ter decorrido entre a última dose de radiação e o registro no estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos tóxicos agudos da radiação antes do registro. As lesões que foram irradiadas não podem ser incluídas como locais de doença mensurável para a fase II, a menos que a progressão tumoral clara, de acordo com os critérios RECIST, tenha sido documentada nessas lesões desde o final da radioterapia.
      • Cirurgia Prévia: cirurgia prévia é permitida desde que tenha ocorrido cicatrização da ferida.
      • Terapias anti-HER2: nenhuma terapia anti-HER2 anterior para MBC é permitida. Os pacientes tratados com terapias adjuvantes anti-HER2 (incluindo, entre outros, trastuzumabe e lapatinibe) podem ser incluídos se um mínimo de 12 meses tiverem decorrido desde o final desta terapia.
   3. Função adequada dos órgãos (...).
   4. Capacidade de tomar medicação oral (dasatinib deve ser engolido inteiro).
   5. Medicamentos Concomitantes

   i) O paciente concorda em descontinuar a erva de São João enquanto estiver recebendo terapia com dasatinibe (descontinuar a erva de São João pelo menos 5 dias antes de iniciar o dasatinibe) ii) Os bifosfonatos não devem ser iniciados 28 dias antes da terapia do estudo

6. Idade e sexo:

   f) Paciente, 18 anos. g) As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante o estudo e por pelo menos 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo para minimizar o risco de gravidez. (...)

Critério de exclusão:

1. Sexo e estado reprodutivo:

   1. WOCBP que não desejam ou não podem usar um método aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 4 semanas após a última dose do medicamento do estudo
   2. Mulheres grávidas ou amamentando.
   3. Mulheres com teste de gravidez positivo

2. Exceções de doença-alvo:

   a) Metástases do sistema nervoso central (SNC) mal controladas. Os pacientes elegíveis devem ser assintomáticos, não podem estar recebendo esteróides ou tratamento anticancerígeno e devem ser inscritos pelo menos 1 mês após o término do tratamento de radioterapia

3. Histórico médico e doenças concomitantes

   1. Nenhuma malignidade [além da tratada neste estudo] que necessitou de radioterapia ou tratamento sistêmico nos últimos 5 anos.
   2. Condição médica concomitante que pode aumentar o risco de toxicidade, incluindo: Derrame pleural ou pericárdico de qualquer grau.
   3. Sintomas Cardíacos; qualquer um dos seguintes deve ser considerado para exclusão:

   i) Angina não controlada, insuficiência cardíaca congestiva ou enfarte do miocárdio (EM) dentro de (6 meses) ii). Pacientes com disfunção cardíaca intercorrente ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%.

   iii) Síndrome do QT longo congênito diagnosticada. iv) Qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de pointes).

   v) Intervalo QT corrigido (QTc) prolongado no eletrocardiograma pré-entrada (450 ms).

   vi) Pacientes com hipocalemia ou hipomagnesemia se não puder ser corrigida antes da administração de dasatinibe.

   d) Histórico de distúrbio hemorrágico significativo não relacionado ao câncer, incluindo: i) Distúrbios hemorrágicos congênitos diagnosticados (por exemplo, doença de von Willebrand). ii) Distúrbio hemorrágico adquirido diagnosticado dentro de um ano (por exemplo, anticorpos anti-fator VIII adquiridos).

   iii) Sangramento gastrointestinal significativo em curso ou recente (≤ 3 meses).

4. Alergias e Reações Adversas a Medicamentos

   a) Pacientes com alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus componentes.

5. Tratamentos e/ou terapias proibidos

   a) Medicamentos da categoria I que são geralmente aceitos como tendo risco de causar Torsades de Pointes, incluindo: (Os pacientes devem descontinuar o medicamento 7 dias antes de iniciar o dasatinibe) i) quinidina, procainamida, disopiramida ii) amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida iii) eritromicina, claritromicina iv) clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida v) cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsênico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.

   b) Terapia anticancerígena concomitante c) Inibidores potentes do CYP3A4

6. Outros critérios de exclusão:

   1. Pacientes detidos compulsoriamente para tratamento de doenças psiquiátricas ou físicas (por exemplo, doenças infecciosas).
   2. Pacientes com infecções ativas ou não controladas ou com doenças graves ou condições médicas que não permitiriam que o paciente fosse tratado de acordo com o protocolo.
   3. Pacientes incapazes ou não dispostos a dar consentimento informado por escrito antes da participação no estudo.
   4. Neurotoxicidade sensorial ou motora pré-existente de gravidade ≥ grau 2 de acordo com os critérios de toxicidade comuns do NCI (versão 4.03).