Dazatynib w skojarzeniu z trastuzumabem i paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu pacjentów z her2-dodatnim MBC

Kryteria przyjęcia:

1. Kobieta z histologicznie potwierdzonym rakiem piersi z udokumentowanymi przerzutami.
2. Pacjenci muszą wykazywać nadekspresję receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2) metodą immunohistochemiczną (3+, HercepTest®; DAKO) lub pozytywny wynik fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ dla amplifikacji HER2 oceniony przez laboratorium centralne. Zaleca się wykonanie utrwalonego w formalinie bloku tkanki guza zatopionego w parafinie (FFPE) z miejsca przerzutu (lub guza pierwotnego, jeśli miejsce przerzutu jest niedostępne) wymaganego do badania HER2.
3. Pacjenci mogą mieć mierzalną lub niemierzalną chorobę w części fazy I. Do fazy II zostaną włączeni tylko pacjenci z mierzalną chorobą zdefiniowaną zgodnie z RECIST 1.1.
4. Podpisana pisemna świadoma zgoda.

5. Populacja docelowa:

   1. Pacjenci ze stanem sprawności (ECOG) równym 0 lub 1.

   2. Liczba wcześniejszych dozwolonych terapii lub wcześniejsze terapie mogły obejmować:

      • Chemioterapia: nie jest dozwolona wcześniejsza chemioterapia MBC. Pacjenci leczeni schematami chemioterapii adjuwantowej opartej na taksanach mogą zostać włączeni do badania, jeśli całkowicie wyleczyli się z jakiejkolwiek toksyczności związanej z taksanami i minęło co najmniej 12 miesięcy od zakończenia tej terapii.
      • Terapia hormonalna: pacjenci mogli być wcześniej poddani terapii hormonalnej. Wszystkie środki hormonalne należy odstawić co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania.
      • Radioterapia: pacjenci mogli przejść wcześniej radioterapię, która nie przekroczyła 25% rezerwy szpiku kostnego. Pomiędzy ostatnią dawką promieniowania a rejestracją do badania musi upłynąć co najmniej 21 dni. Przed rejestracją pacjenci muszą wyleczyć się z wszelkich ostrych skutków toksycznych promieniowania. Zmiany, które zostały napromieniowane, nie mogą być włączone jako miejsca mierzalnej choroby w fazie II, chyba że od zakończenia radioterapii udokumentowano wyraźną progresję nowotworu, zgodnie z kryteriami RECIST.
      • Poprzednia operacja: poprzednia operacja jest dozwolona pod warunkiem, że nastąpiło wygojenie rany.
      • Terapie anty-HER2: niedozwolona jest wcześniejsza terapia anty-HER2 w przypadku MBC. Pacjenci leczeni adjuwantowymi terapiami anty-HER2 (w tym m.in. trastuzumabem i lapatynibem) mogą zostać włączeni do badania, jeśli od zakończenia tej terapii upłynęło co najmniej 12 miesięcy.
   3. Odpowiednia funkcja narządu (...).
   4. Możliwość przyjmowania leków doustnych (dazatynib należy połykać w całości).
   5. Leki towarzyszące

   i) Pacjent zgadza się przerwać podawanie ziela dziurawca podczas przyjmowania dazatynibu (przerwać ziele dziurawca co najmniej 5 dni przed rozpoczęciem dazatynibu) ii) Bisfosfonianów nie wolno rozpoczynać w ciągu 28 dni przed badaną terapią

6. Wiek i płeć:

   f) Pacjent, wiek 18 lat. g) Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w trakcie badania i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę. (...)

Kryteria wyłączenia:

1. Status płciowy i reprodukcyjny:

   1. WOCBP, które nie chcą lub nie mogą zastosować akceptowalnej metody unikania ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
   2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
   3. Kobiety z pozytywnym testem ciążowym

2. Wyjątki chorób docelowych:

   a) Przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które nie są dobrze kontrolowane. Kwalifikujący się pacjenci muszą być bezobjawowi, nie mogą otrzymywać sterydów ani leczenia przeciwnowotworowego i muszą zostać włączeni co najmniej 1 miesiąc po zakończeniu leczenia radioterapią

3. Historia medyczna i choroby współistniejące

   1. Brak nowotworu złośliwego [innego niż ten leczony w tym badaniu], który wymagałby radioterapii lub leczenia systemowego w ciągu ostatnich 5 lat.
   2. Jednoczesny stan chorobowy, który może zwiększać ryzyko toksyczności, w tym: Wysięk opłucnowy lub osierdziowy dowolnego stopnia.
   3. objawy sercowe; należy rozważyć wykluczenie któregokolwiek z poniższych:

   i) Niekontrolowana dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego (MI) w ciągu (6 miesięcy) ii). Pacjenci ze współistniejącą dysfunkcją serca lub frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 50%.

   iii) Rozpoznany wrodzony zespół wydłużonego QT. iv) Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub torsades de pointes).

   v) Wydłużony skorygowany odstęp QT (QTc) na elektrokardiogramie przed wejściem (450 ms).

   vi) Pacjenci z hipokaliemią lub hipomagnezemią, jeśli nie można ich wyrównać przed podaniem dazatynibu.

   d) Historia istotnej skazy krwotocznej niezwiązanej z rakiem, w tym: i) Rozpoznana wrodzona skaza krwotoczna (np. choroba von Willebranda). ii) Zdiagnozowana nabyta skaza krwotoczna w ciągu jednego roku (np. nabyte przeciwciała przeciwko czynnikowi VIII).

   iii) Trwające lub niedawno (≤ 3 miesiące) znaczące krwawienie z przewodu pokarmowego.

4. Alergie i niepożądane reakcje na leki

   a) Pacjenci ze znaną alergią na którykolwiek z badanych leków lub ich składników.

5. Zabronione zabiegi i/lub terapie

   a) Leki kategorii I, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować Torsades de Pointes, w tym: (Pacjenci muszą odstawić lek na 7 dni przed rozpoczęciem leczenia dazatynibem) i) chinidyna, prokainamid, dyzopiramid ii) amiodaron, sotalol, ibutylid, dofetylid iii) erytromycyna, klarytromycyna iv) chloropromazyna, haloperydol, mezorydazyna, tiorydazyna, pimozyd v) cyzapryd, beprydyl, droperydol, metadon, arsen, chlorochina, domperydon, halofantryna, lewometadyl, pentamidyna, sparfloksacyna, lidoflazyna.

   b) Równoczesna terapia przeciwnowotworowa c) Silne inhibitory CYP3A4

6. Inne kryteria wykluczenia:

   1. Pacjenci przymusowo zatrzymani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroba zakaźna).
   2. Pacjenci z aktywnymi lub niekontrolowanymi infekcjami lub z poważnymi chorobami lub schorzeniami, które nie pozwalają na leczenie pacjenta zgodnie z protokołem.
   3. Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą wyrazić pisemnej świadomej zgody przed udziałem w badaniu.
   4. Istniejąca wcześniej neurotoksyczność ruchowa lub czuciowa o nasileniu ≥ 2. stopnia według wspólnych kryteriów toksyczności NCI (wersja 4.03).