Dasatinib en combinación con trastuzumab y paclitaxel en el tratamiento de primera línea de pacientes con CMM Her2 positivo
Un ensayo de fase I/II de dasatinib en combinación con trastuzumab y paclitaxel en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de mama metastásico (CMM) positivo para Her2
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los pacientes elegibles serán inscritos y tratados con ciclos de 4 semanas de trastuzumab 2 mg/kg IV semanalmente (después de una dosis de carga de 4 mg/kg en el ciclo 1) y paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente x 3 semanas seguido de un período de descanso de 7 días. Dasatinib se administrará por vía oral en dos niveles de dosis de 100 y 140 mg una vez al día (se incluye un nivel de dosis -1 en caso de que sea necesario reducir la dosis). El tratamiento se repetirá el Día 1 de un ciclo de 28 días en todos los pacientes (tanto en la fase I como en la fase II) hasta que se produzca progresión radiográfica o sintomática o toxicidad inaceptable. Únicamente en la fase I y en todos los pacientes incluidos en cada diferente nivel de dosis, el primer ciclo tendrá una duración de 38 días.
Objetivo primario:
- Determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y la dosis de fase II recomendada (RPD) de dasatinib en combinación con dosis fijas de trastuzumab y paclitaxel en pacientes con CMM HER2 positivo (Fase I).
- Determinar la eficacia, medida por la tasa de respuesta objetiva (ORR) en pacientes con CMM HER2 positivo con enfermedad medible (Fase II).
Objetivo(s) secundario(s):
- Caracterizar la seguridad de la combinación (tanto en fase I como en fase II).
- Evaluar la Tasa de Beneficio Clínico (CBR), el Tiempo hasta la Progresión (TTP), la Supervivencia Libre de Progresión (PFS) y la Duración de la Respuesta (RD) (en la fase II).
- Evaluar la farmacocinética (PK) de la combinación (en la fase I y pacientes seleccionados en la fase II si es necesario).
- Evaluar las características moleculares que pueden predecir la actividad (o la falta de ella) y cualquier correlación entre la actividad biológica del tratamiento del estudio y el resultado de la enfermedad.
Objetivo exploratorio:
• Explorar la correlación entre la linfocitosis y la eficacia.
Tamaño de la muestra:
Fase I: siguiendo la regla 3+3, se reclutarán un mínimo de 6 y un máximo de 12 pacientes.
Fase II: Suponiendo una tasa de abandono del 10%, se requieren 48 pacientes para ingresar al estudio.
La duración del estudio, desde la primera visita del paciente hasta la última visita del paciente, será de aproximadamente 42 meses.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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A Coruña, España, 15006
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
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Barcelona, España, 08036
- Hospital Clinic I Provincial
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Madrid, España, 28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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Málaga, España, 29010
- Hospital Clinico Universitario Virgen de La Victoria
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Sevilla, España, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Valencia, España, 46009
- Instituto Valenciano de Oncología
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Barcelona
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Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España, 08907
- Instituto Catalán de Oncología de Barcelona (Hospital Duran i Reynalds)
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Pontevedra
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Vigo, Pontevedra, España, 36204
- Hospital Alvaro Cunqueiro
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Mujer con cáncer de mama confirmado histológicamente con metástasis documentada.
- Los pacientes deben tener sobreexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) mediante inmunohistoquímica (3+, HercepTest®; DAKO) o una hibridación in situ con fluorescencia positiva para la amplificación de HER2 evaluada por el laboratorio central. Se recomienda que se proporcione un bloque de tejido tumoral fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) del sitio metastásico (o del tumor primario, si el sitio metastásico no está disponible) requerido para la prueba de HER2.
- Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible para la parte de la Fase I. Para la Fase II solo se incluirán pacientes con enfermedad medible definida por RECIST 1.1.
- Consentimiento informado por escrito firmado.
Población objetivo:
- Pacientes con Performance Status (ECOG) de 0 o 1.
El número de terapias previas permitidas o las terapias previas pueden haber incluido:
- Quimioterapia: no se permite quimioterapia previa para CMM. Se permite la inclusión de pacientes tratados con regímenes de quimioterapia adyuvante basados en taxanos si se han recuperado por completo de cualquier toxicidad asociada a taxanos y han transcurrido un mínimo de 12 meses desde el final de esta terapia.
- Terapia hormonal: los pacientes pueden haber recibido terapia hormonal previa. Todos los agentes hormonales deben suspenderse al menos 3 semanas antes del ingreso al estudio.
- Radioterapia: los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa que no haya superado el 25 % de la reserva de médula ósea. Debe haber transcurrido un mínimo de 21 días entre la última dosis de radiación y el registro en el estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto tóxico agudo de la radiación antes del registro. Las lesiones que han sido irradiadas no pueden incluirse como sitios de enfermedad medible para la fase II a menos que se haya documentado una progresión tumoral clara, según los criterios RECIST, en estas lesiones desde el final de la radioterapia.
- Cirugía Previa: se permite cirugía previa siempre que se haya producido cicatrización de la herida.
- Terapias anti-HER2: no se permiten terapias anti-HER2 previas para CMM. Los pacientes tratados con terapias adyuvantes anti-HER2 (incluidos, entre otros, trastuzumab y lapatinib) pueden incluirse si han transcurrido un mínimo de 12 meses desde el final de esta terapia.
- Función Órgano Adecuada (...).
- Capacidad para tomar medicación oral (dasatinib debe tragarse entero).
- Medicaciones concomitantes
i) El paciente acepta suspender la hierba de San Juan mientras recibe la terapia con dasatinib (suspender la hierba de San Juan al menos 5 días antes de comenzar con el dasatinib) ii) Los bifosfonatos no deben iniciarse dentro de los 28 días anteriores a la terapia del estudio
Edad y sexo:
f) Paciente, 18 años de edad. g) Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo. (...)
Criterio de exclusión:
Sexo y estado reproductivo:
- WOCBP que no desean o no pueden usar un método aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio
- Mujeres que están embarazadas o amamantando.
- Mujeres con prueba de embarazo positiva
Excepciones de la enfermedad objetivo:
a) Metástasis del sistema nervioso central (SNC) que no están bien controladas. Los pacientes elegibles deben estar asintomáticos, no pueden estar recibiendo esteroides o tratamiento contra el cáncer, y deben inscribirse al menos 1 mes después del final del tratamiento de radioterapia.
Historial Médico y Enfermedades Concurrentes
- Ninguna malignidad [aparte de la tratada en este estudio] que requirió radioterapia o tratamiento sistémico en los últimos 5 años.
- Condición médica concurrente que puede aumentar el riesgo de toxicidad, incluyendo: Derrame pleural o pericárdico de cualquier grado.
- Síntomas cardíacos; Cualquiera de los siguientes debe ser considerado para la exclusión:
i) Angina no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio (IM) dentro de (6 meses) ii). Pacientes con disfunción cardíaca intercurrente o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%.
iii) Síndrome de QT largo congénito diagnosticado. iv) Cualquier historial de arritmias ventriculares clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de pointes).
v) Intervalo QT corregido (QTc) prolongado en el electrocardiograma de preentrada (450 mseg).
vi) Pacientes con hipopotasemia o hipomagnesemia si no se puede corregir antes de la administración de dasatinib.
d) Antecedentes de trastornos hemorrágicos significativos no relacionados con el cáncer, incluidos: i) Trastornos hemorrágicos congénitos diagnosticados (p. ej., enfermedad de von Willebrand). ii) Trastorno hemorrágico adquirido diagnosticado en el plazo de un año (p. ej., anticuerpos anti-factor VIII adquiridos).
iii) Sangrado gastrointestinal significativo en curso o reciente (≤ 3 meses).
Alergias y reacciones adversas a medicamentos
a) Pacientes con alergia conocida a alguno de los fármacos del estudio oa sus componentes.
Tratamientos y/o Terapias Prohibidas
a) Medicamentos de categoría I que generalmente se acepta que tienen riesgo de causar Torsades de Pointes, incluidos: (los pacientes deben suspender el medicamento 7 días antes de comenzar con dasatinib) i) quinidina, procainamida, disopiramida ii) amiodarona, sotalol, ibutilida, dofetilida iii) eritromicina, claritromicina iv) clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, tioridazina, pimozida v) cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina.
b) Terapia contra el cáncer concurrente c) Inhibidores potentes de CYP3A4
Otros criterios de exclusión:
- Pacientes detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., una enfermedad infecciosa).
- Pacientes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitan el manejo del paciente según el protocolo.
- Pacientes que no pueden o no quieren dar su consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio.
- Neurotoxicidad sensorial o motora preexistente de gravedad ≥ grado 2 según los criterios comunes de toxicidad del NCI (versión 4.03).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dasatinib + trastuzumab + paclitaxel
Los pacientes elegibles serán inscritos y tratados con ciclos de 4 semanas de trastuzumab 2 mg/kg IV semanalmente (después de una dosis de carga de 4 mg/kg en el ciclo 1) y paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente x 3 semanas seguido de un período de descanso de 7 días.
Dasatinib se administrará por vía oral en dos niveles de dosis de 100 y 140 mg una vez al día (QD) (se incluye un nivel de dosis -1 en caso de que sea necesario reducir la dosis).
El tratamiento se repetirá el día 1 de un ciclo de 28 días hasta que se produzca una progresión radiográfica o sintomática o una toxicidad inaceptable.
Solo en la fase I, el primer ciclo tendrá una duración de 38 días.
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Otros nombres:
Otros nombres:
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con toxicidad limitante de la dosis (DLT) dentro del primer ciclo de dasatinib en combinación con trastuzumab y paclitaxel (fase I)
Periodo de tiempo: Hasta el ciclo 1
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DLT se definió como la ocurrencia de cualquiera de los siguientes eventos adversos o valores de laboratorio anormales (clasificados de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del NCI, versión 4.03), evaluados como posible, probable o definitivamente relacionados con los medicamentos del estudio, que ocurren dentro de el primer ciclo del tratamiento del estudio: Necesidad de cualquier modificación de la dosis dentro del primer ciclo debido a toxicidad, neutropenia de grado 3 o 4 complicada con fiebre ≥38,5°
C o infección, neutropenia de grado 4 (recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <0,5x1000000000/l) de al menos 7 días de duración, trombocitopenia de grado 3 complicada con hemorragia, trombocitopenia de grado 4, cualquier toxicidad no hematológica de grado 4, toxicidad no hematológica de grado 3 toxicidades hematológicas excepto náuseas, vómitos o diarrea que pueden controlarse mediante una intervención médica adecuada o profilaxis, incapacidad para reanudar la dosificación para el ciclo 2 al nivel de dosis actual dentro de los 14 días debido a la toxicidad relacionada con el tratamiento.
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Hasta el ciclo 1
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Dosis máxima tolerada (DMT) de dasatinib en combinación con trastuzumab y paclitaxel (fase I)
Periodo de tiempo: Hasta el ciclo 1
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La MTD se determina probando dosis crecientes de dasatinib en cohortes de aumento de dosis de 3 a 6 pacientes por nivel de dosis.
MTD refleja la dosis más alta probada en la que 0 de 3 o 1 de 6 pacientes experimentan DLT entre los niveles de dosis
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Hasta el ciclo 1
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Dosis recomendada de fase II (RP2D) de dasatinib en combinación con trastuzumab y paclitaxel (fase I).
Periodo de tiempo: Hasta el ciclo 1
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El RP2D fue decidido por los investigadores teniendo en cuenta la información obtenida en el estudio y en base a la MTD.
Para definir el RP2D se tuvo en cuenta la información sobre la toxicidad observada durante el tratamiento completo (intensidad de dosis relativa y toxicidad observada).
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Hasta el ciclo 1
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Tasa de respuesta objetiva (ORR)
Periodo de tiempo: A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST 1.1).
ORR se define como el porcentaje de pacientes con una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (PR) de los pacientes que tenían una enfermedad medible al inicio del estudio.
Según RECIST, la respuesta completa (CR) se define como la desaparición de todas las lesiones diana; La respuesta parcial (PR) se define como una disminución >=30 % en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta Global (OR) = CR + PR.
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A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El número de participantes que experimentaron eventos adversos (EA)
Periodo de tiempo: A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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La seguridad se evaluó mediante pruebas clínicas estándar (presión arterial, pulso y temperatura corporal, electrocardiograma (ECG), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)) y de laboratorio (hematología: hemoglobina, recuento de plaquetas, glóbulos rojos (RBC), glóbulos blancos ( WBC) con diferencial (neutrófilos) y recuento absoluto de linfocitos, y química sérica: fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina total, creatinina, sodio, potasio, magnesio, fosfato y calcio).
El grado de eventos adversos fue definido por el NCI CTCAE v 4.03.
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A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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Para Evaluar la Tasa de Beneficio Clínico (CBR)
Periodo de tiempo: A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST 1.1).
La CBR se define como el porcentaje de pacientes con respuesta completa (CR) o respuesta parcial (RP) más enfermedad estable que dura al menos 6 meses de la población de eficacia.
Según RECIST, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; PR se define como una disminución >=30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana; Respuesta Global (OR) = CR + PR.
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A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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Tiempo hasta la progresión (TTP)
Periodo de tiempo: A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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TTP se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la primera fecha de enfermedad progresiva determinada objetivamente.
Para los pacientes que no se sabe que tienen una enfermedad progresiva determinada objetivamente, el TTP se censurará en la fecha de la última evaluación objetiva libre de progresión.
Para los pacientes que reciben una terapia anticancerosa sistémica posterior (después de la interrupción del tratamiento del estudio) antes de la progresión objetiva de la enfermedad, el TTP se censurará en la fecha de la última evaluación objetiva libre de progresión antes del inicio de la terapia anticancerosa sistémica posterior a la interrupción.
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A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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Supervivencia libre de progresión (PFS)
Periodo de tiempo: A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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La SLP se define como el tiempo desde la fecha de la primera dosis hasta la primera fecha de enfermedad progresiva determinada objetivamente o muerte por cualquier causa.
Para los pacientes que no se sabe que han muerto a partir de la fecha de corte de los datos y que no tienen enfermedad progresiva determinada objetivamente, la SLP se censurará en la fecha de la última evaluación objetiva libre de progresión.
Para los pacientes que reciben una terapia anticancerosa sistémica posterior (después de la interrupción del tratamiento del estudio) antes de la progresión objetiva de la enfermedad o la muerte, la SSP se censurará en la fecha de la última evaluación objetiva libre de progresión antes del inicio de la terapia anticancerosa sistémica posterior a la interrupción.
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A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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Duración de la respuesta (RD)
Periodo de tiempo: A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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La respuesta tumoral se evaluó utilizando los criterios de evaluación de respuesta en criterios de tumores sólidos (RECIST 1.1).
RD se define como el tiempo desde la fecha en que se cumplen los criterios de medición para la respuesta completa (CR) o la respuesta parcial (PR) (cualquier estado que se registre primero) hasta la fecha de la primera observación de progresión de la enfermedad o muerte.
Según RECIST, RC se define como la desaparición de todas las lesiones diana; PR se define como una disminución >=30% en la suma del diámetro más largo de las lesiones diana.
Para los pacientes que respondieron que no se sabía que habían muerto a la fecha de corte de los datos y que no tenían progresión, la DR se censurará en la fecha de la última visita con una evaluación adecuada.
Para los pacientes que respondieron y que recibieron terapia contra el cáncer posterior (después de la interrupción del tratamiento del estudio) antes de la progresión, la RD se censurará en la fecha de la última visita con una evaluación adecuada antes del inicio de la terapia contra el cáncer posterior a la interrupción.
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A través del tratamiento del estudio, un promedio de 24 meses
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Valor de concentración plasmática máxima (Cmax) de dasatinib (fase I de farmacocinética (PK))
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 2 y día 18
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Para evaluar la influencia de la administración concomitante de paclitaxel y trastuzumab en las farmacocinéticas de dasatinib, comparamos las exposiciones a dasatinib solo (primera ocasión farmacocinética: día 2 del ciclo 1) o combinadas (segunda ocasión farmacocinética: día 18 del ciclo 1). Los perfiles medios de las concentraciones plasmáticas de dasatinib se determinaron por dosis y ocasión farmacocinética. |
Ciclo 1 día 2 y día 18
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Valor del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) plasmática de dasatinib (fase I de farmacocinética (PK))
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 2 y día 18
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Para evaluar la influencia de la administración concomitante de paclitaxel y trastuzumab en las farmacocinéticas de dasatinib, comparamos las exposiciones a dasatinib solo (primera ocasión farmacocinética: día 2 del ciclo 1) o combinadas (segunda ocasión farmacocinética: día 18 del ciclo 1). El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta las 8 horas posteriores a la dosis (AUC0-8) se calculó en todos los pacientes tratados, ya que la vida media plasmática de dasatinib es muy corta y las concentraciones a las 24 horas posteriores a la dosis solo se pudieron cuantificar. en algunos pacientes. |
Ciclo 1 día 2 y día 18
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Cambio en la expresión de la proteína SRC fosforilada (p-SRC) en células mononucleares de sangre periférica después de 8 horas de tratamiento (Fase II)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Se evaluaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) secuenciales en el Día 1 del Ciclo 1 antes del tratamiento y 8 horas (h) después del tratamiento (0h y 8h) para explorar los cambios en la expresión de las proteínas p-SRC medidas por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA ).
Para los análisis ELISA, se usó un duplicado de 100 µg del extracto para detectar p-SRC (Tyr416).
ELISA es una técnica de ensayo basada en placa diseñada para detectar y cuantificar proteínas.
La instrumentación utilizada para la detección de señales de proteínas es un espectrofotómetro de absorbancia (AS), que mide la absorbancia (A).
A es la cantidad de luz absorbida por una muestra.
Como diferentes compuestos absorben luz en diferentes longitudes de onda, se puede usar un AS para distinguir compuestos mediante el análisis del patrón de longitudes de onda absorbidas por una muestra determinada.
Además, la cantidad de luz absorbida es directamente proporcional a la concentración de compuestos absorbentes en esa muestra, por lo que también se puede usar un AS para determinar las concentraciones de compuestos en la muestra.
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Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Cambio en la expresión de la proteína AKT fosforilada (p-AKT) en células mononucleares de sangre periférica después de 8 horas de tratamiento (Fase II)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Se evaluaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) secuenciales en el Día 1 del Ciclo 1 antes del tratamiento y 8 horas (h) después del tratamiento (0h y 8h) para explorar los cambios en la expresión de las proteínas p-AKT medidas por ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA ).
Para los análisis ELISA, se usó un duplicado de 100 µg del extracto para detectar p-AKT (Ser473).
ELISA es una técnica de ensayo basada en placa diseñada para detectar y cuantificar proteínas.
La instrumentación utilizada para la detección de señales de proteínas es un espectrofotómetro de absorbancia (AS), que mide la absorbancia (A).
A es la cantidad de luz absorbida por una muestra.
Como diferentes compuestos absorben luz en diferentes longitudes de onda, se puede usar un AS para distinguir compuestos mediante el análisis del patrón de longitudes de onda absorbidas por una muestra determinada.
Además, la cantidad de luz absorbida es directamente proporcional a la concentración de compuestos absorbentes en esa muestra, por lo que también se puede usar un AS para determinar las concentraciones de compuestos en la muestra.
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Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Estado de fosforilación de SRC fosforilado (p-SRC) en la piel después del tratamiento (Fase I)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas, ciclo 1 día 4 y ciclo 2 día 1
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El p-SRC se analizó en las biopsias de piel tomadas en el día 1 del ciclo 1 a las 0 horas y 8 horas, el día 4 del ciclo 1 y el día 1 del ciclo 2, solo en los pacientes que aceptaron participar. Una puntuación H semicuantitativa (o puntuación "histo") determinada por la estimación del porcentaje de células tumorales teñidas positivamente con una intensidad de tinción baja, media o alta. La puntuación final se determina tras aplicar un factor de ponderación a cada estimación. La fórmula utilizada es H-score = (bajo %) × 1 + (medio %) × 2 + (alto %) × 3, y los resultados oscilaron entre un mínimo de 0 y un máximo de 300. Objetivo: confirmar el mecanismo de acción identificado en modelos preclínicos donde la combinación de dasatinib y trastuzumab muestran una reducción estadísticamente significativa en los niveles fosforilados de SRC. |
Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas, ciclo 1 día 4 y ciclo 2 día 1
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Estado de fosforilación de SRC fosforilado (p-SRC) en la piel después del tratamiento (Fase II)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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El p-SRC se analizó en las biopsias de piel tomadas en el día 1 del ciclo 1 a las 0 horas y 8 horas, solo en pacientes que aceptaron participar. Una puntuación H semicuantitativa (o puntuación "histo") determinada por la estimación del porcentaje de células tumorales teñidas positivamente con una intensidad de tinción baja, media o alta. La puntuación final se determina tras aplicar un factor de ponderación a cada estimación. La fórmula utilizada es H-score = (bajo %) × 1 + (medio %) × 2 + (alto %) × 3, y los resultados oscilaron entre un mínimo de 0 y un máximo de 300. Objetivo: confirmar el mecanismo de acción identificado en modelos preclínicos donde la combinación de dasatinib y trastuzumab muestran una reducción estadísticamente significativa en los niveles fosforilados de SRC. |
Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Estado de fosforilación de AKT fosforilado (p-AKT) en la piel después del tratamiento (Fase I)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas y ciclo 2 día 1
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La p-AKT se analizó en las biopsias de piel tomadas en el ciclo 1, día 1 a las 0 horas y 8 horas, y en el ciclo 2 el día 1, únicamente en los pacientes que aceptaron participar. Una puntuación H semicuantitativa (o puntuación "histo") determinada por la estimación del porcentaje de células tumorales teñidas positivamente con una intensidad de tinción baja, media o alta. La puntuación final se determina tras aplicar un factor de ponderación a cada estimación. La fórmula utilizada es H-score = (bajo %) × 1 + (medio %) × 2 + (alto %) × 3, y los resultados oscilaron entre un mínimo de 0 y un máximo de 300. Objetivo: confirmar el mecanismo de acción identificado en modelos preclínicos donde la combinación de dasatinib y trastuzumab muestran una reducción estadísticamente significativa en los niveles fosforilados de AKT |
Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas y ciclo 2 día 1
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Estado de fosforilación de AKT fosforilado (p-AKT) en la piel después del tratamiento (Fase II)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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p-AKT se analizó en las biopsias de piel tomadas en el ciclo 1, día 1 a las 0 horas y 8 horas, solo en pacientes que aceptaron participar. Una puntuación H semicuantitativa (o puntuación "histo") determinada por la estimación del porcentaje de células tumorales teñidas positivamente con una intensidad de tinción baja, media o alta. La puntuación final se determina tras aplicar un factor de ponderación a cada estimación. La fórmula utilizada es H-score = (bajo %) × 1 + (medio %) × 2 + (alto %) × 3, y los resultados oscilaron entre un mínimo de 0 y un máximo de 300. Objetivo: confirmar el mecanismo de acción identificado en modelos preclínicos donde la combinación de dasatinib y trastuzumab muestran una reducción estadísticamente significativa en los niveles fosforilados de AKT |
Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Estado de fosforilación de ERK fosforilado (p-ERK) en la piel después del tratamiento (Fase I)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas, ciclo 1 día 4 a las 8 horas y ciclo 2 día 1 a las 8 horas
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p-ERK se analizó en las biopsias de piel tomadas en el ciclo 1 día 1 a las 0 horas y 8 horas, ciclo 1 día 4 a las 8 horas y ciclo 2 día 1 a las 8 horas, solo en pacientes que aceptaron participar. Una puntuación H semicuantitativa (o puntuación "histo") determinada por la estimación del porcentaje de células tumorales teñidas positivamente con una intensidad de tinción baja, media o alta. La puntuación final se determina tras aplicar un factor de ponderación a cada estimación. La fórmula utilizada es H-score = (bajo %) × 1 + (medio %) × 2 + (alto %) × 3, y los resultados oscilaron entre un mínimo de 0 y un máximo de 300. Objetivo: confirmar el mecanismo de acción identificado en modelos preclínicos donde la combinación de dasatinib y trastuzumab muestran una reducción estadísticamente significativa en los niveles fosforilados de ERK |
Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas, ciclo 1 día 4 a las 8 horas y ciclo 2 día 1 a las 8 horas
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Estado de fosforilación de ERK fosforilado (p-ERK) en la piel después del tratamiento (Fase II)
Periodo de tiempo: Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Se analizó la expresión de quinasas reguladas por señales extracelulares fosforiladas (p-ERK) 1 y 2 en las biopsias de piel tomadas en el ciclo 1 día 1 a las 0 horas y 8 horas, solo en pacientes que aceptaron participar. Una puntuación H semicuantitativa (o puntuación "histo") determinada por la estimación del porcentaje de células tumorales teñidas positivamente con una intensidad de tinción baja, media o alta. La puntuación final se determina tras aplicar un factor de ponderación a cada estimación. La fórmula utilizada es H-score = (bajo %) × 1 + (medio %) × 2 + (alto %) × 3, y los resultados oscilaron entre un mínimo de 0 y un máximo de 300. Objetivo: confirmar el mecanismo de acción identificado en modelos preclínicos donde la combinación de dasatinib y trastuzumab muestran una reducción estadísticamente significativa en los niveles fosforilados de ERK |
Ciclo 1 día 1 a las 0 horas y a las 8 horas
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Número de participantes con correlación entre linfocitosis y eficacia.
Periodo de tiempo: Ciclo 1
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La eficacia (ORR, CBR, TTP, RD y PFS) se evaluó utilizando los criterios Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Criteria (RECIST 1.1), y se correlacionaron los linfocitos, que se midieron en los análisis hematológicos semanales realizados dentro del primer ciclo.
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Ciclo 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Study Director, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
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- Ocana A, Gil-Martin M, Antolin S, Atienza M, Montano A, Ribelles N, Urruticoechea A, Falcon A, Pernas S, Orlando J, Montero JC, Escudero MJ, Benito S, Caballero R, Carrasco E, Rojo F, Pandiella A, Ruiz-Borrego M. Efficacy and safety of dasatinib with trastuzumab and paclitaxel in first line HER2-positive metastatic breast cancer: results from the phase II GEICAM/2010-04 study. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):693-701. doi: 10.1007/s10549-018-05100-z. Epub 2019 Jan 3.
- Ocana A, Gil-Martin M, Martin M, Rojo F, Antolin S, Guerrero A, Trigo JM, Munoz M, Pandiella A, Diego NG, Bezares S, Caballero R, Carrasco E, Urruticoechea A. A phase I study of the SRC kinase inhibitor dasatinib with trastuzumab and paclitaxel as first line therapy for patients with HER2-overexpressing advanced breast cancer. GEICAM/2010-04 study. Oncotarget. 2017 Apr 14;8(42):73144-73153. doi: 10.18632/oncotarget.17113. eCollection 2017 Sep 22.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades de la piel
- Neoplasias
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades de los senos
- Neoplasias de mama
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antineoplásicos
- Moduladores de tubulina
- Agentes antimitóticos
- Moduladores de mitosis
- Agentes antineoplásicos, fitogénicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Inhibidores de la proteína quinasa
- Paclitaxel
- Trastuzumab
- Dasatinib
Otros números de identificación del estudio
- GEICAM/2010-04
- 2010-023304-27 (Número EudraCT)
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