Dasatinib in combinazione con trastuzumab e paclitaxel nel trattamento di prima linea delle pazienti con MBC Her2-positivo

Criterio di inclusione:

1. Donna con carcinoma mammario confermato istologicamente con metastasi documentate.
2. I pazienti devono avere una sovraespressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) mediante immunoistochimica (3+, HercepTest®; DAKO) o un'ibridazione fluorescente in situ positiva per l'amplificazione di HER2 valutata dal laboratorio centrale. Si raccomanda di fornire un blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) dal sito metastatico (o dal tumore primario, se il sito metastatico non è disponibile) necessario per il test HER2.
3. I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile per la fase I parte. Per la Fase II saranno inclusi solo i pazienti con malattia misurabile definita secondo RECIST 1.1.
4. Consenso informato scritto firmato.

5. Popolazione target:

   1. Pazienti con Performance Status (ECOG) di 0 o 1.

   2. Numero di terapie precedenti consentite o terapie precedenti che potrebbero aver incluso:

      • Chemioterapia: non è consentita alcuna precedente chemioterapia per MBC. I pazienti trattati con regimi chemioterapici adiuvanti a base di taxani possono essere inclusi se sono completamente guariti da qualsiasi tossicità associata ai taxani e sono trascorsi almeno 12 mesi dalla fine di questa terapia.
      • Terapia ormonale: i pazienti possono aver avuto una precedente terapia ormonale. Tutti gli agenti ormonali devono essere sospesi almeno 3 settimane prima dell'ingresso nello studio.
      • Radioterapia: i pazienti possono essere stati precedentemente sottoposti a radioterapia che non ha superato il 25% della riserva di midollo osseo. Devono essere trascorsi almeno 21 giorni tra l'ultima dose di radiazioni e la registrazione nello studio. I pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto tossico acuto da radiazioni prima della registrazione. Le lesioni che sono state irradiate non possono essere incluse come siti di malattia misurabile per la fase II a meno che non sia stata documentata in queste lesioni una chiara progressione tumorale, secondo i criteri RECIST, dopo la fine della radioterapia.
      • Precedente intervento chirurgico: è consentito un precedente intervento chirurgico a condizione che sia avvenuta la guarigione della ferita.
      • Terapie anti-HER2: non è consentita alcuna precedente terapia anti-HER2 per MBC. I pazienti trattati con terapie adiuvanti anti-HER2 (inclusi ma non limitati a trastuzumab e lapatinib) possono essere inclusi se sono trascorsi almeno 12 mesi dalla fine di questa terapia.
   3. Adeguata funzione d'organo (...).
   4. Capacità di assumere farmaci per via orale (dasatinib deve essere deglutito intero).
   5. Farmaci concomitanti

   i) Il paziente accetta di interrompere l'erba di San Giovanni durante la terapia con dasatinib (interrompere l'erba di San Giovanni almeno 5 giorni prima di iniziare dasatinib) ii) I bifosfonati non devono essere iniziati entro 28 giorni prima della terapia in studio

6. Età e sesso:

   f) Paziente, età 18 anni. g) Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. (...)

Criteri di esclusione:

1. Sesso e stato riproduttivo:

   1. WOCBP che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio
   2. Donne in gravidanza o allattamento.
   3. Donne con un test di gravidanza positivo

2. Eccezioni per malattie bersaglio:

   a) Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non ben controllate. I pazienti idonei devono essere asintomatici, non ricevere steroidi o trattamenti antitumorali e devono essere arruolati almeno 1 mese dopo la fine del trattamento radioterapico

3. Storia medica e malattie concomitanti

   1. Nessun tumore maligno [diverso da quello trattato in questo studio] che ha richiesto radioterapia o trattamento sistemico negli ultimi 5 anni.
   2. Condizione medica concomitante che può aumentare il rischio di tossicità, tra cui: Versamento pleurico o pericardico di qualsiasi grado.
   3. Sintomi cardiaci; uno qualsiasi dei seguenti dovrebbe essere considerato per l'esclusione:

   i) Angina incontrollata, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico (MI) entro (6 mesi) ii). Pazienti con disfunzione cardiaca intercorrente o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.

   iii) Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata. iv) Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta).

   v) Intervallo QT corretto prolungato (QTc) all'elettrocardiogramma pre-ingresso (450 msec).

   vi) Pazienti con ipokaliemia o ipomagnesiemia se non possono essere corretti prima della somministrazione di dasatinib.

   d) Anamnesi di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, tra cui: i) Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, malattia di von Willebrand). ii) Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti).

   iii) Sanguinamento gastrointestinale significativo in corso o recente (≤ 3 mesi).

4. Allergie e reazioni avverse ai farmaci

   a) Pazienti con allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o dei loro componenti.

5. Cure e/o terapie vietate

   a) Farmaci di categoria I che sono generalmente accettati per avere un rischio di causare torsioni di punta, tra cui: (I pazienti devono interrompere il farmaco 7 giorni prima di iniziare dasatinib) i) chinidina, procainamide, disopiramide ii) amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide iii) eritromicina, claritromicina iv) clorpromazina, aloperidolo, mesoridazina, tioridazina, pimozide v) cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levometadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina.

   b) Terapia anticancro concomitante c) Potenti inibitori del CYP3A4

6. Altri criteri di esclusione:

   1. Pazienti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, una malattia infettiva).
   2. Pazienti con infezioni attive o non controllate o con gravi malattie o condizioni mediche che non consentirebbero la gestione del paziente secondo il protocollo.
   3. - Pazienti incapaci o non disposti a fornire il consenso informato scritto prima della partecipazione allo studio.
   4. Neurotossicità motoria o sensoriale preesistente di gravità ≥ grado 2 secondo i criteri di tossicità comune dell'NCI (versione 4.03).