Dasatinib i kombination med trastuzumab och paklitaxel i första linjens behandling av Her2-positiva MBC-patienter

Inklusionskriterier:

1. Kvinna med histologiskt bekräftad bröstcancer med dokumenterad metastasering.
2. Patienter måste ha överuttryck av human epidermal tillväxtfaktor receptor 2 (HER2) genom immunhistokemi (3+, HercepTest®; DAKO) eller en positiv fluorescens in situ-hybridisering för HER2-amplifiering utvärderad av centrallaboratoriet. Det rekommenderas att ett formalinfixerat paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsblock från metastaseringsstället (eller primärtumören, om metastaseringsstället inte finns tillgängligt) som krävs för HER2-testning tillhandahålls.
3. Patienter kan ha mätbar eller icke mätbar sjukdom för Fas I-delen. För Fas II kommer endast patienter med mätbar sjukdom definierad enligt RECIST 1.1 att inkluderas.
4. Undertecknat skriftligt informerat samtycke.

5. Målgrupp:

   1. Patienter med prestationsstatus (ECOG) på 0 eller 1.

   2. Antalet tidigare tillåtna terapier eller tidigare terapier kan ha inkluderat:

      • Kemoterapi: ingen tidigare kemoterapi för MBC är tillåten. Patienter som behandlats med adjuvanta kemoterapiregimer baserade på taxaner tillåts inkluderas om de är helt återställda från eventuell taxanassocierad toxicitet och minst 12 månader har förflutit från slutet av denna behandling.
      • Hormonterapi: patienter kan ha haft hormonbehandling tidigare. Alla hormonella medel måste avbrytas minst 3 veckor innan studiestart.
      • Strålbehandling: patienter kan ha haft tidigare strålbehandling som inte har överskridit 25 % av benmärgsreserven. Det måste ha gått minst 21 dagar mellan den sista stråldosen och registreringen i studien. Patienter måste ha återhämtat sig från eventuella akuta toxiska effekter från strålning före registrering. Lesioner som har bestrålats kan inte inkluderas som platser för mätbar sjukdom för fas II om inte tydlig tumörprogression, enligt RECIST-kriterier, har dokumenterats i dessa lesioner sedan avslutad strålbehandling.
      • Tidigare operation: tidigare operation är tillåten förutsatt att sårläkning har skett.
      • Anti-HER2-terapier: ingen tidigare anti-HER2-terapi för MBC är tillåten. Patienter som behandlats med adjuvanta anti-HER2-terapier (inklusive men inte begränsat till trastuzumab och lapatinib) tillåts inkluderas om minst 12 månader har förflutit från slutet av denna behandling.
   3. Tillräcklig organfunktion (...).
   4. Förmåga att ta oral medicin (dasatinib måste sväljas hel).
   5. Samtidig medicinering

   i) Patienten samtycker till att avbryta johannesört under behandling med dasatinib (avbryta johannesört minst 5 dagar innan dasatinib påbörjas) ii) Bifosfonater får inte påbörjas inom 28 dagar före studieterapin

6. Ålder och kön:

   f) Patient, 18 år gammal. g) Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en adekvat preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i minst 4 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet för att minimera risken för graviditet. (...)

Exklusions kriterier:

1. Kön och reproduktionsstatus:

   1. WOCBP som är ovilliga eller oförmögna att använda en acceptabel metod för att undvika graviditet under hela studieperioden och i minst 4 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet
   2. Kvinnor som är gravida eller ammar.
   3. Kvinnor med positivt graviditetstest

2. Undantag för målsjukdomar:

   a) Metastaser i centrala nervsystemet (CNS) som inte är välkontrollerade. Berättigade patienter måste vara asymtomatiska, kan inte få steroider eller anticancerbehandling och måste inskrivas minst 1 månad efter avslutad strålbehandling

3. Medicinsk historia och samtidiga sjukdomar

   1. Ingen malignitet [annat än den som behandlades i denna studie] som krävde strålbehandling eller systemisk behandling under de senaste 5 åren.
   2. Samtidigt medicinskt tillstånd som kan öka risken för toxicitet, inklusive: Pleural eller perikardiell utgjutning av vilken grad som helst.
   3. Hjärtsymtom; något av följande bör övervägas för uteslutning:

   i) Okontrollerad angina, kongestiv hjärtsvikt eller hjärtinfarkt (MI) inom (6 månader) ii). Patienter med interkurrent hjärtdysfunktion eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

   iii) Diagnostiserat medfödda långt QT-syndrom. iv) Alla anamnes på kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller Torsades de pointes).

   v) Förlängt korrigerat QT (QTc)-intervall på elektrokardiogram före inträde (450 msek).

   vi) Patienter med hypokalemi eller hypomagnesemi om den inte kan korrigeras före administrering av dasatinib.

   d) Historik med signifikant blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive: i) Diagnostiserade medfödda blödningsrubbningar (t.ex. von Willebrands sjukdom). ii) Diagnostiserad förvärvad blödningsstörning inom ett år (t.ex. förvärvade anti-faktor VIII-antikroppar).

   iii) Pågående eller nyligen (≤ 3 månader) betydande gastrointestinal blödning.

4. Allergier och negativa läkemedelsreaktioner

   a) Patienter med känd allergi mot något av studieläkemedlen eller deras komponenter.

5. Förbjudna behandlingar och/eller terapier

   a) Kategori I-läkemedel som är allmänt accepterade att ha en risk att orsaka Torsades de Pointes inklusive: (Patienter måste avbryta läkemedlet 7 dagar före start av dasatinib) i) kinidin, prokainamid, disopyramid ii) amiodaron, sotalol, ibutilid, dofetilid iii) erytromycin, klaritromycin iv) klorpromazin, haloperidol, mesoridazin, tioridazin, pimozid v) cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsenik, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentazin, lidoflaxzin, lidoflaxzin.

   b) Samtidig anticancerterapi c) Potenta CYP3A4-hämmare

6. Andra uteslutningskriterier:

   1. Patienter som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom.
   2. Patienter med aktiva eller okontrollerade infektioner eller med allvarliga sjukdomar eller medicinska tillstånd som inte tillåter patienten att hanteras enligt protokollet.
   3. Patienter som inte kan eller vill ge skriftligt informerat samtycke innan studiedeltagandet.
   4. Redan existerande motorisk eller sensorisk neurotoxicitet av svårighetsgrad ≥ grad 2 enligt NCI:s vanliga toxicitetskriterier (version 4.03).