POETIC Plerixafor en tant qu'agent chimiosensibilisant pour la leucémie aiguë récidivante et le SMD chez les patients pédiatriques
Une étude de phase I utilisant le Plerixafor comme agent chimiosensibilisant pour la leucémie aiguë récidivante et le SMD chez les patients pédiatriques
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Environ 500 enfants reçoivent un diagnostic de LAM chaque année, dont environ 60 % sont guéris avec les schémas thérapeutiques actuels à base d'anthracyclines et de cytarabine à haute dose avec ou sans greffe de cellules souches (SCT). Parmi les 40% restants qui sont réfractaires ou qui rechutent, les résultats sont lamentables. De plus, 20 à 30 % des patients atteints de LAL infantile rechutent ou deviennent réfractaires aux traitements de première ligne. Le pronostic est sombre dans cette population de patients, en particulier chez les patients présentant une deuxième rechute ou une rechute ultérieure et ceux qui rechutent après une GCS. Ces patients présentent une myriade de défis, car ils ont généralement reçu une dose cumulative élevée d'anthracycline et, dans le cas de la GCS, peuvent avoir eu des toxicités organiques importantes et/ou une irradiation corporelle totale (TBI). Par conséquent, de nouvelles stratégies thérapeutiques doivent être identifiées pour améliorer les résultats améliorés possibles.
Récemment, les scientifiques ont décrit une population résistante et quiescente de cellules leucémiques qui ont un potentiel d'auto-renouvellement illimité. L'identification de ces « cellules souches leucémiques » (LSC) fournit une stratégie supplémentaire dans le traitement et la prévention de la leucémie aiguë récidivante/réfractaire. Un mécanisme de résistance au traitement est la protection offerte aux LSC via l'interaction entre le facteur de croissance dérivé des cellules souches (CXCL-12/SDF-1α) et son récepteur, CXCR4. Ces interactions sont impliquées dans la chimiotaxie, le homing et la survie/apoptose des cellules souches hématopoïétiques et des cellules progénitrices. Toutes les cellules AML et ALL expriment CXCR4 et SDF-1α. AMD3100 (plerixafor, MOBOZIL®) est un bicyclame qui bloque la liaison et la signalisation de CXCL-12 à CXCR4, perturbant ainsi les interactions tumeur-stroma et mobilisant les cellules leucémiques de leur environnement stromal protecteur. Plerixafor est actuellement approuvé par la FDA pour une utilisation dans la mobilisation des cellules souches pour la transplantation autologue dans les hémopathies malignes. Des essais cliniques chez des patients adultes atteints de LAM en rechute ont montré des résultats prometteurs en associant le plérixafor à une chimiothérapie cytotoxique.
Cet essai clinique de Phase I sera le premier à tester le concept d'une approche de « chimiosensibilisation » chez des enfants utilisant Plerixafor. Les patients âgés de 3 à 30 ans atteints de LAM, de LAL ou de SMD en rechute/réfractaire recevront du Plerixafor suivi 4 heures plus tard d'une chimiothérapie combinée consistant en étoposide et cytarabine quotidiennement pendant cinq jours. Nous déterminerons l'innocuité et la tolérabilité du Plerixafor en association avec la cytarabine et l'étoposide chez les enfants et les jeunes adultes atteints de leucémies aiguës récidivantes/réfractaires. Les objectifs secondaires de cette étude quantifieront la mobilisation du sang périphérique des blastes en réponse au Plerixafor à l'aide de la cytométrie en flux, mesureront l'expression initiale de CXCR4 sur les blastes leucémiques et établiront une corrélation avec la réponse, et détermineront le changement d'expression de CXCR4 après la thérapie du protocole. Enfin, nous déterminerons la pharmacocinétique du Plerixafor lorsqu'il est administré avec une chimiothérapie cytotoxique dans cette population de patients.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
- Alberta Children's Hospital
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Arizona
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Phoenix, Arizona, États-Unis, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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Colorado
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Denver, Colorado, États-Unis, 80045
- The Children's Hospital of Denver
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, États-Unis, 21231
- Johns Hopkins Medical Center
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Missouri
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Kansas City, Missouri, États-Unis, 64108
- The Children's Mercy Hospital and Clinics
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, États-Unis, 17033
- Penn State Hershey Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- >= 3 ans et <30 ans à l'entrée dans l'étude
- diagnostic de LAM en rechute/réfractaire, de LLA, de LAM/SMD secondaire ou de leucémie aiguë de lignée ambiguë et répondent aux critères suivants :
- La LAM/SMD ou la leucémie avec une lignée ambiguë doit avoir > 5 % de blastes dans la moelle osseuse
- TOUS doivent avoir une moelle M3
- L'ALL et l'AML ne doivent pas avoir de maladie du SNC
- les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans l'étude
- Score de Karnofsky > 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 % pour les patients <= 16 ans
- fonction rénale et hépatique adéquate telle que définie dans le protocole
- fonction cardiaque adéquate telle que définie dans le protocole
Critère d'exclusion:
- Patients atteints de LAL et de LAM atteints d'une maladie du SNC
- Nombre absolu de grenailles supérieur à 50 000/mcl
- Infection systémique fongique, bactérienne, virale ou autre sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés ou un autre traitement
- Maladie concomitante importante, maladie, trouble psychiatrique ou problème social qui compromettrait la sécurité ou l'observance du patient
- Patients atteints d'un deuxième cancer, à l'exclusion de la LAM secondaire
- Patientes enceintes
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Plérixafor, escalade de dose
Augmentation de la dose de plérixafor administré par voie intraveineuse en association avec la cytarabine IV et l'étoposide IV chez les patients pédiatriques atteints de LAM/LAL en rechute/réfractaire.
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Augmentation de la dose de plérixafor Niveau de dose -1 = 3 mg/m2/dose Niveau de dose 1 = 6 mg/m2/dose Niveau de dose 2 = 9 mg/m2/dose Niveau de dose 3 = 12 mg/m2/dose Niveau de dose 4 = 15 mg /m2/dose Doses administrées 4 heures avant la chimiothérapie, puis à peu près à la même heure de la journée les jours suivants, jusqu'à la fin de ce cycle de chimiothérapie.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Dose maximale tolérée (MTD) de Plerixafor administré en association avec une chimiothérapie
Délai: 6 mois après l'inscription définitive
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Déterminer l'innocuité et la tolérabilité du plérixafor en association avec une chimiothérapie de réinduction chez les patients pédiatriques et jeunes adultes atteints de leucémie aiguë récidivante/réfractaire (LAM/SMD et LAL)
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6 mois après l'inscription définitive
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse
Délai: 6 mois après la fin du traitement pour l'inscription définitive
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Estimer le taux de réponse, dans le cadre d'une étude de phase I, du Plerixafor administré en association séquentielle avec la cytarabine/étoposide (AE) chez les patients atteints de LAL et de LAM/SMD en rechute ou réfractaire.
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6 mois après la fin du traitement pour l'inscription définitive
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Mesurer la concentration plasmatique maximale (Cmax) de Plerixafor à l'aide d'un prélèvement de sang périphérique en série
Délai: 12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques sont estimés par analyse non compartimentale à l'aide de PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) et sont estimés à partir des données concentration-temps observées.
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12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Mobilisation blastique leucémique
Délai: 12 mois après le prélèvement final de l'échantillon
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Mesurer la mobilisation du sang périphérique des blastes leucémiques par cytométrie en flux en comparant les échantillons de sang obtenus avant et après la dose 1 de plérixafor, et corréler le degré de mobilisation (exprimé en % d'augmentation des blastes circulants) avec la réponse.
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12 mois après le prélèvement final de l'échantillon
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Expression de CXCR4 sur les blastes leucémiques
Délai: 12 mois après la fin du traitement du dernier patient
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Mesurer l'expression quantitative de CXCR4 sur les blastes leucémiques au départ et à la fin du premier traitement à l'aide de la cytométrie en flux et de la qRT-PCR, et corréler le niveau d'expression avec la réponse.
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12 mois après la fin du traitement du dernier patient
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Mesurer la zone sous la courbe concentration-temps (AUC) du Plerixafor à l'aide d'un prélèvement de sang périphérique en série
Délai: 12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques sont estimés par analyse non compartimentale à l'aide de PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) et sont estimés à partir des données concentration-temps observées.
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12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Mesurer la demi-vie terminale (t1/2) du Plerixafor à l'aide d'un prélèvement de sang périphérique en série
Délai: 12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques sont estimés par analyse non compartimentale à l'aide de PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) et sont estimés à partir des données concentration-temps observées.
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12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Mesurer la clairance systémique du Plerixafor à l'aide d'un prélèvement sanguin périphérique en série
Délai: 12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques sont estimés par analyse non compartimentale à l'aide de PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) et sont estimés à partir des données concentration-temps observées.
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12 mois après le dernier prélèvement d'échantillon
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Todd Cooper, DO, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- IRB00047475
- POETIC Plerixafor (Autre identifiant: Other)
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