Plerixafor POETIC como agente quimiosensibilizador para la leucemia aguda recidivante y SMD en pacientes pediátricos
Un estudio de fase I que usa Plerixafor como agente quimiosensibilizador para la leucemia aguda recidivante y SMD en pacientes pediátricos
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Aproximadamente 500 niños son diagnosticados con LMA cada año, de los cuales alrededor del 60% se curan con los regímenes actuales basados en antraciclinas y citarabina en dosis altas con o sin trasplante de células madre (SCT). Entre el 40% restante que son refractarios o que recaen, el resultado es desalentador. Además, entre el 20 y el 30 % de los pacientes con LLA infantil recaen o se vuelven refractarios a las terapias de primera línea. El pronóstico es malo en esta población de pacientes, particularmente en pacientes con una segunda recaída o subsiguientes y aquellos que recaen después de un SCT. Estos pacientes presentan una miríada de desafíos, ya que por lo general han recibido una dosis acumulada alta de antraciclina y, en el caso de SCT, pueden haber tenido toxicidades orgánicas significativas y/o irradiación corporal total (TBI). Por lo tanto, es necesario identificar nuevas estrategias terapéuticas para mejorar los posibles resultados mejorados.
Recientemente, los científicos han descrito una población inactiva y resistente de células leucémicas que tienen un potencial ilimitado de autorrenovación. La identificación de estas "células madre de leucemia" (LSC) proporciona una estrategia adicional para tratar y prevenir la leucemia aguda recidivante/refractaria. Un mecanismo para la resistencia al tratamiento es la protección otorgada a las LSC a través de la interacción entre el factor de crecimiento derivado de células madre (CXCL-12/SDF-1α) y su receptor, CXCR4. Estas interacciones están implicadas en la quimiotaxis, la localización y la supervivencia/apoptosis de las células madre hematopoyéticas y las células progenitoras. Todas las células AML y ALL expresan CXCR4 y SDF-1α. AMD3100 (plerixafor, MOBOZIL®) es un bicyclam que bloquea la unión de CXCL-12 y la señalización a través de CXCR4, lo que interrumpe las interacciones tumor-estroma y moviliza las células leucémicas de su entorno estromal protector. Plerixafor está actualmente aprobado por la FDA para su uso en la movilización de células madre para trasplante autólogo en neoplasias malignas hematológicas. Los ensayos clínicos en pacientes adultos con LMA recidivante han demostrado resultados prometedores al combinar plerixafor con quimioterapia citotóxica.
Este ensayo clínico de Fase I será el primero en probar el concepto de un enfoque de "quimiosensibilización" en niños que usan Plerixafor. Los pacientes de 3 a 30 años con LMA, LLA o SMD en recaída/refractarios recibirán plerixafor seguido 4 horas más tarde de quimioterapia combinada que consiste en etopósido y citarabina diariamente durante cinco días. Determinaremos la seguridad y tolerabilidad de Plerixafor en combinación con citarabina y etopósido en adultos jóvenes y pediátricos con leucemias agudas en recaída/refractarias. Los objetivos secundarios de este estudio cuantificarán la movilización de blastos en sangre periférica en respuesta a Plerixafor mediante citometría de flujo, medirán la expresión inicial de CXCR4 en blastos leucémicos y la correlacionarán con la respuesta, y determinarán el cambio en la expresión de CXCR4 después de la terapia del protocolo. Finalmente, determinaremos la farmacocinética de Plerixafor cuando se administra con quimioterapia citotóxica en esta población de pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T3B 6A8
- Alberta Children's Hospital
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Arizona
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Phoenix, Arizona, Estados Unidos, 85016
- Phoenix Children's Hospital
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos, 80045
- The Children's Hospital of Denver
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta/Emory University
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Maryland
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Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21231
- Johns Hopkins Medical Center
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Missouri
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Kansas City, Missouri, Estados Unidos, 64108
- The Children's Mercy Hospital and Clinics
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033
- Penn State Hershey Children's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- >= 3 años de edad y <30 años al ingreso al estudio
- diagnóstico de LMA recidivante/refractaria, LLA, LMA/SMD secundaria o leucemia aguda de linaje ambiguo y cumple con los siguientes criterios:
- AML/MDS o leucemia con linaje ambiguo debe tener >5% de blastos en la médula ósea
- TODOS deben tener una médula M3
- ALL y AML no deben tener enfermedad del SNC
- los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa antes de ingresar al estudio
- Puntuación de Karnofsky >50% para pacientes >16 años y Lansky >50% para pacientes <= 16 años
- función renal y hepática adecuada como se define en el protocolo
- función cardíaca adecuada según lo definido en el protocolo
Criterio de exclusión:
- Pacientes con LLA y AML con enfermedad del SNC
- Recuento absoluto de explosiones superior a 50 000/mcl
- Infección fúngica, bacteriana, viral u otra sistémica sin mejoría a pesar de los antibióticos apropiados u otro tratamiento
- Enfermedad concurrente significativa, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social que comprometería la seguridad o el cumplimiento del paciente
- Pacientes que tienen un segundo cáncer, sin incluir la AML secundaria
- Pacientes que están embarazadas
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Plerixafor, escalada de dosis
Aumento de la dosis de plerixafor administrado por vía intravenosa en combinación con citarabina IV y etopósido IV en pacientes pediátricos con LMA/LLA recidivante/refractaria.
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Aumento de dosis de plerixafor Nivel de dosis -1 = 3 mg/m2/dosis Nivel de dosis 1 = 6 mg/m2/dosis Nivel de dosis 2 = 9 mg/m2/dosis Nivel de dosis 3 = 12 mg/m2/dosis Nivel de dosis 4 = 15 mg /m2/dosis Dosis administradas 4 horas antes de la quimioterapia, luego aproximadamente a la misma hora del día en los días posteriores, hasta el final de ese ciclo de quimioterapia.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Dosis máxima tolerada (DMT) de Plerixafor administrada en combinación con quimioterapia
Periodo de tiempo: 6 meses después de la inscripción final
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Determinar la seguridad y tolerabilidad de plerixafor en combinación con quimioterapia de reinducción en pacientes pediátricos y adultos jóvenes con leucemia aguda recidivante/refractaria (LMA/SMD y LLA)
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6 meses después de la inscripción final
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de respuesta
Periodo de tiempo: 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento para la inscripción final
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Estimar la tasa de respuesta, en el contexto de un estudio de Fase I, de Plerixafor administrado en combinación secuencial con citarabina/etopósido (AE) en pacientes con LLA y LMA/SMD en recaída o refractarios.
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6 meses posteriores a la finalización del tratamiento para la inscripción final
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Mida la concentración plasmática máxima (Cmax) de Plerixafor utilizando muestras de sangre periférica en serie
Periodo de tiempo: 12 meses después de la última toma de muestra
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Los parámetros farmacocinéticos del plasma se estiman mediante análisis no compartimental utilizando PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) y se estiman a partir de los datos de concentración-tiempo observados.
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12 meses después de la última toma de muestra
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Movilización por explosión leucémica
Periodo de tiempo: 12 meses después de la recolección de la muestra final
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Medir la movilización en sangre periférica de los blastos leucémicos mediante citometría de flujo comparando muestras de sangre obtenidas antes y después de la dosis 1 de plerixafor, y correlacionar el grado de movilización (expresado como % de aumento en los blastos circulantes) con la respuesta.
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12 meses después de la recolección de la muestra final
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Expresión de CXCR4 en blastos leucémicos
Periodo de tiempo: 12 meses después de que el último paciente complete la terapia
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Para medir la expresión cuantitativa de CXCR4 en blastos leucémicos al inicio y al final del primer ciclo de tratamiento mediante citometría de flujo y qRT-PCR, y correlacionar el nivel de expresión con la respuesta.
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12 meses después de que el último paciente complete la terapia
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Mida el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de Plerixafor utilizando muestras de sangre periférica en serie
Periodo de tiempo: 12 meses después de la última toma de muestra
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Los parámetros farmacocinéticos del plasma se estiman mediante análisis no compartimental utilizando PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) y se estiman a partir de los datos de concentración-tiempo observados.
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12 meses después de la última toma de muestra
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Mida la vida media terminal (t1/2) de Plerixafor usando muestras de sangre periférica en serie
Periodo de tiempo: 12 meses después de la última toma de muestra
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Los parámetros farmacocinéticos del plasma se estiman mediante análisis no compartimental utilizando PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) y se estiman a partir de los datos de concentración-tiempo observados.
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12 meses después de la última toma de muestra
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Medir el aclaramiento sistémico de Plerixafor utilizando muestras de sangre periférica en serie
Periodo de tiempo: 12 meses después de la última toma de muestra
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Los parámetros farmacocinéticos del plasma se estiman mediante análisis no compartimental utilizando PhoenixWinNonlin 7.0 (Certara) y se estiman a partir de los datos de concentración-tiempo observados.
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12 meses después de la última toma de muestra
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Colaboradores e Investigadores
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Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Todd Cooper, DO, Emory University/Children's Healthcare of Atlanta
Publicaciones y enlaces útiles
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- IRB00047475
- POETIC Plerixafor (Otro identificador: Other)
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