POETIC Плериксафор как химиосенсибилизирующий агент при рецидивах острого лейкоза и МДС у детей

Ежегодно ОМЛ диагностируют примерно у 500 детей, из которых около 60% излечиваются с помощью современных схем, основанных на антрациклинах и высоких дозах цитарабина, с трансплантацией стволовых клеток (ТСК) или без нее. Среди оставшихся 40%, которые являются рефрактерными или у которых рецидивы, результаты являются мрачными. Кроме того, у 20-30% пациентов с ОЛЛ в детском возрасте рецидивируют или становятся невосприимчивыми к передовым методам лечения. Прогноз в этой популяции пациентов неблагоприятный, особенно у пациентов со вторым или последующим рецидивом, а также у тех, у кого рецидив после ТСК. Эти пациенты представляют множество проблем, так как они обычно получали высокую кумулятивную дозу антрациклина, а в случае ТШТ могли иметь значительные органные токсические эффекты и/или облучение всего тела (ЧМТ). Поэтому необходимо определить новые терапевтические стратегии для улучшения возможных улучшенных результатов.

Недавно ученые описали резистентную, покоящуюся популяцию лейкозных клеток, обладающих безграничным потенциалом самообновления. Идентификация этих «лейкозных стволовых клеток» (LSC) обеспечивает дополнительную стратегию лечения и профилактики рецидивирующего/рефрактерного острого лейкоза. Одним из механизмов устойчивости к лечению является защита, обеспечиваемая LSC посредством взаимодействия между фактором роста, полученным из стволовых клеток (CXCL-12/SDF-1α), и его рецептором CXCR4. Эти взаимодействия вовлечены в хемотаксис, хоуминг и выживание/апоптоз гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников. Все клетки AML и ALL экспрессируют CXCR4 и SDF-1α. AMD3100 (плериксафор, MOBOZIL®) представляет собой бициклам, который блокирует связывание CXCL-12 с CXCR4 и передачу сигналов через него, тем самым нарушая взаимодействия опухоль-строма и мобилизуя лейкозные клетки из их защитной стромальной среды. Плериксафор в настоящее время одобрен FDA для использования в мобилизации стволовых клеток для аутологичной трансплантации при гематологических злокачественных новообразованиях. Клинические испытания у взрослых пациентов с рецидивом ОМЛ продемонстрировали многообещающие результаты при сочетании плериксафора с цитотоксической химиотерапией.

Это клиническое испытание фазы I будет первым, в котором будет проверена концепция подхода «химиосенсибилизация» у детей, использующих плериксафор. Пациенты в возрасте от 3 до 30 лет с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, ОЛЛ или МДС будут получать плериксафор, а через 4 часа — комбинированную химиотерапию, состоящую из этопозида и цитарабина, ежедневно в течение пяти дней. Мы определим безопасность и переносимость плериксафора в комбинации с цитарабином и этопозидом у детей и молодых людей с рецидивирующим/рефрактерным острым лейкозом. Второстепенными целями этого исследования будут количественная оценка мобилизации бластов периферической крови в ответ на плериксафор с использованием проточной цитометрии, измерение исходной экспрессии CXCR4 на лейкозных бластах и ​​корреляция с ответом, а также определение изменения экспрессии CXCR4 после терапии по протоколу. Наконец, мы определим фармакокинетику плериксафора при его введении вместе с цитотоксической химиотерапией у этой популяции пациентов.