POETIC Plerixafor como agente quimiosensibilizador para leucemia aguda recidivante e SMD em pacientes pediátricos

Aproximadamente 500 crianças são diagnosticadas com LMA todos os anos, das quais cerca de 60% são curadas com os regimes atuais baseados em antraciclinas e altas doses de citarabina com ou sem transplante de células-tronco (SCT). Entre os 40% restantes que são refratários ou recidivantes, o resultado é desanimador. Além disso, 20-30% dos pacientes com LLA na infância recaem ou tornam-se refratários às terapias de primeira linha. O prognóstico é ruim nessa população de pacientes, particularmente em pacientes com segunda recidiva ou recidiva subsequente e naqueles que recaem após SCT. Esses pacientes apresentam inúmeros desafios, pois geralmente receberam uma alta dose cumulativa de antraciclina e, no caso de SCT, podem ter tido toxicidade significativa de órgãos e/ou irradiação total do corpo (TCE). Portanto, novas estratégias terapêuticas precisam ser identificadas para potencializar possíveis resultados melhorados.

Recentemente, os cientistas descreveram uma população resistente e quiescente de células leucêmicas que têm um potencial ilimitado de auto-renovação. A identificação dessas "células-tronco da leucemia" (LSCs) fornece uma estratégia adicional no tratamento e prevenção da leucemia aguda recidivante/refratária. Um mecanismo de resistência ao tratamento é a proteção conferida às LSCs por meio da interação entre o fator de crescimento derivado de células-tronco (CXCL-12/SDF-1α) e seu receptor, CXCR4. Essas interações estão implicadas na quimiotaxia, homing e sobrevivência/apoptose de células-tronco hematopoiéticas e células progenitoras. Todas as células AML e ALL expressam CXCR4 e SDF-1α. AMD3100 (plerixafor, MOBOZIL®) é um biciclam que bloqueia a ligação do CXCL-12 e a sinalização através do CXCR4, interrompendo assim as interações tumor-estroma e mobilizando as células leucêmicas de seu ambiente estromal protetor. Plerixafor é atualmente aprovado pela FDA para uso na mobilização de células-tronco para transplante autólogo em neoplasias hematológicas. Ensaios clínicos em pacientes adultos com LMA recidivante demonstraram resultados promissores ao combinar plerixafor com quimioterapia citotóxica.

Este ensaio clínico de Fase I será o primeiro a testar o conceito de uma abordagem de "quimiossensibilização" em crianças usando Plerixafor. Pacientes de 3 a 30 anos com LMA recidivante/refratária, LLA ou SMD receberão Plerixafor seguido 4 horas depois com quimioterapia combinada consistindo em etoposídeo e citarabina diariamente por cinco dias. Determinaremos a segurança e a tolerabilidade de Plerixafor em combinação com citarabina e etoposido em crianças e adultos jovens com leucemias agudas recaídas/refratárias. Os objetivos secundários deste estudo serão quantificar a mobilização de sangue periférico de blastos em resposta ao Plerixafor usando citometria de fluxo, medir a expressão inicial de CXCR4 em blastos leucêmicos e correlacionar com a resposta e determinar a mudança na expressão de CXCR4 após a terapia de protocolo. Finalmente, determinaremos a farmacocinética do Plerixafor quando administrado com quimioterapia citotóxica nesta população de pacientes.