POETIC Plerixafor 作为化疗增敏剂治疗儿科患者的复发性急性白血病和 MDS

每年大约有 500 名儿童被诊断出患有 AML，其中约 60% 可以通过目前基于蒽环类药物和高剂量阿糖胞苷的治疗方案治愈，无论是否进行干细胞移植 (SCT)。 在其余 40% 的难治性或复发患者中，结果令人沮丧。 此外，20-30% 的儿童 ALL 患者会复发或对一线治疗产生耐药性。 该患者群体的预后较差，尤其是第二次或随后复发的患者以及 SCT 后复发的患者。 这些患者面临着无数挑战，因为他们通常接受了高累积的蒽环类药物剂量，并且在 SCT 的情况下，可能具有显着的器官毒性和/或全身照射 (TBI)。 因此，需要确定新的治疗策略以增强可能改善的结果。

最近，科学家描述了一种具有无限自我更新潜力的抗性、静止的白血病细胞群。 这些“白血病干细胞”(LSC) 的鉴定为治疗和预防复发/难治性急性白血病提供了额外的策略。 一种治疗耐药机制是通过干细胞衍生生长因子 (CXCL-12/SDF-1α) 与其受体 CXCR4 之间的相互作用为 LSC 提供保护。 这些相互作用涉及造血干细胞和祖细胞的趋化性、归巢和存活/凋亡。 所有 AML 和 ALL 细胞均表达 CXCR4 和 SDF-1α。 AMD3100（plerixafor，MOBOZIL®）是一种双环酰胺，可阻断 CXCL-12 与 CXCR4 结合并通过 CXCR4 发出信号，从而破坏肿瘤-间质相互作用并从其保护性间质环境中动员白血病细胞。 Plerixafor 目前被 FDA 批准用于血液恶性肿瘤自体移植的干细胞动员。 在患有复发性 AML 的成年患者中进行的临床试验表明，将普乐沙福与细胞毒性化疗联合使用可获得有希望的结果。

该 I 期临床试验将首次在使用 Plerixafor 的儿童中测试“化学增敏”方法的概念。 3 至 30 岁的复发/难治性 AML、ALL 或 MDS 患者将接受 Plerixafor，然后在 4 小时后接受由依托泊苷和阿糖胞苷组成的联合化疗，持续 5 天。 我们将确定 Plerixafor 与阿糖胞苷和依托泊苷联合用于患有复发/难治性急性白血病的儿童和年轻人的安全性和耐受性。 本研究的次要目标将使用流式细胞术量化原始细胞对 Plerixafor 的反应的外周血动员，测量白血病原始细胞的初始 CXCR4 表达并与反应相关，并确定方案治疗后 CXCR4 表达的变化。 最后，我们将确定 Plerixafor 在该患者群体中与细胞毒性化学疗法一起给药时的药代动力学。