POETISK Plerixafor som et kemosensibiliserende middel til recidiverende akut leukæmi og MDS hos pædiatriske patienter

Ca. 500 børn diagnosticeres med AML hvert år, hvoraf omkring 60 % helbredes med nuværende kure baseret på antracykliner og højdosis cytarabin med eller uden stamcelletransplantation (SCT). Blandt de resterende 40 %, som er refraktære eller som får tilbagefald, er resultatet dystert. Derudover får 20-30% af patienterne med ALL i barndommen tilbagefald eller bliver refraktære over for frontlinjebehandlinger. Prognosen er dårlig i denne patientpopulation, især hos patienter med andet eller efterfølgende tilbagefald og dem, der får tilbagefald efter SCT. Disse patienter har utallige udfordringer, da de sædvanligvis har modtaget en høj kumulativ antracyklindosis, og i tilfælde af SCT kan de have haft betydelig organtoksicitet og/eller total kropsbestråling (TBI). Derfor skal nye terapeutiske strategier identificeres for at forbedre mulige forbedrede resultater.

For nylig har videnskabsmænd beskrevet en resistent, hvilende population af leukæmiceller, der har ubegrænset selvfornyelsespotentiale. Identifikationen af ​​disse "leukæmi-stamceller" (LSC'er) giver en yderligere strategi til behandling og forebyggelse af recidiverende/refraktær akut leukæmi. En mekanisme for resistens mod behandling er den beskyttelse, der ydes LSC'er via interaktionen mellem stamcelleafledt vækstfaktor (CXCL-12/SDF-1α) og dens receptor, CXCR4. Disse interaktioner er impliceret i kemotaksi, målsøgning og overlevelse/apoptose af hæmatopoietiske stamceller og progenitorceller. Alle AML- og ALL-celler udtrykker CXCR4 og SDF-1α. AMD3100 (plerixafor, MOBOZIL®) er en bicyclam, der blokerer CXCL-12-binding til og signalering gennem CXCR4, og dermed forstyrrer tumor-stroma-interaktioner og mobiliserer leukæmiceller fra deres beskyttende stromale miljø. Plerixafor er i øjeblikket godkendt af FDA til brug i stamcellemobilisering til autolog transplantation ved hæmatologiske maligniteter. Kliniske forsøg med voksne patienter med recidiverende AML har vist lovende resultater ved kombination af plerixafor med cytotoksisk kemoterapi.

Dette fase I kliniske forsøg vil være det første til at teste konceptet med en "kemosensibilisering"-tilgang hos børn, der bruger Plerixafor. Patienter i alderen 3 til 30 med recidiverende/refraktær AML, ALL eller MDS vil modtage Plerixafor efterfulgt 4 timer senere med kombinationskemoterapi bestående af etoposid og cytarabin dagligt i fem dage. Vi vil bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​Plerixafor i kombination med cytarabin og etoposid hos pædiatriske og unge voksne med recidiverende/refraktære akutte leukæmier. De sekundære mål for denne undersøgelse vil kvantificere den perifere blodmobilisering af blaster som respons på Plerixafor ved hjælp af flowcytometri, måle initial CXCR4-ekspression på leukæmi-blaster og korrelere med respons og bestemme ændringen i CXCR4-ekspression efter protokolbehandling. Endelig vil vi bestemme farmakokinetikken af ​​Plerixafor, når det administreres med cytotoksisk kemoterapi i denne patientpopulation.