POETIC Plerixafor come agente chemiosensibilizzante per la leucemia acuta recidivante e MDS nei pazienti pediatrici

Ogni anno viene diagnosticata la LMA a circa 500 bambini, di cui circa il 60% viene curato con gli attuali regimi a base di antracicline e citarabina ad alte dosi con o senza trapianto di cellule staminali (SCT). Tra il restante 40% che è refrattario o che ha una ricaduta, l'esito è triste. Inoltre, il 20-30% dei pazienti con ALL infantile recidiva o diventa refrattario alle terapie di prima linea. La prognosi è infausta in questa popolazione di pazienti, in particolare nei pazienti con seconda o successiva recidiva e in quelli che hanno avuto una recidiva in seguito a SCT. Questi pazienti presentano una miriade di sfide, poiché di solito hanno ricevuto un'elevata dose cumulativa di antracicline e, nel caso di SCT, possono aver avuto significative tossicità d'organo e/o irradiazione corporea totale (TBI). Pertanto, è necessario identificare nuove strategie terapeutiche per migliorare i possibili risultati migliori.

Recentemente, gli scienziati hanno descritto una popolazione resistente e quiescente di cellule leucemiche che hanno un potenziale di auto-rinnovamento illimitato. L'identificazione di queste "cellule staminali della leucemia" (LSC) fornisce un'ulteriore strategia nel trattamento e nella prevenzione della leucemia acuta recidivante/refrattaria. Un meccanismo per la resistenza al trattamento è la protezione offerta alle LSC attraverso l'interazione tra il fattore di crescita derivato dalle cellule staminali (CXCL-12/SDF-1α) e il suo recettore, CXCR4. Queste interazioni sono implicate nella chemiotassi, nell'homing e nella sopravvivenza/apoptosi delle cellule staminali ematopoietiche e delle cellule progenitrici. Tutte le cellule AML e TUTTE esprimono CXCR4 e SDF-1α. AMD3100 (plerixafor, MOBOZIL®) è un bicyclam che blocca il legame di CXCL-12 e la segnalazione attraverso CXCR4, interrompendo così le interazioni tumore-stroma e mobilitando le cellule leucemiche dal loro ambiente stromale protettivo. Plerixafor è attualmente approvato dalla FDA per l'uso nella mobilizzazione delle cellule staminali per il trapianto autologo nelle neoplasie ematologiche. Gli studi clinici in pazienti adulti con LMA recidivante hanno dimostrato risultati promettenti quando si combina il plerixafor con la chemioterapia citotossica.

Questa sperimentazione clinica di fase I sarà la prima a testare il concetto di un approccio di "chemiosensibilizzazione" nei bambini che utilizzano Plerixafor. I pazienti di età compresa tra 3 e 30 anni con LMA recidivata/refrattaria, LLA o MDS riceveranno Plerixafor seguito 4 ore dopo con chemioterapia combinata composta da etoposide e citarabina ogni giorno per cinque giorni. Verificheremo la sicurezza e la tollerabilità di Plerixafor in combinazione con citarabina ed etoposide in pazienti pediatrici e giovani adulti con leucemie acute recidivanti/refrattarie. Gli obiettivi secondari di questo studio quantificheranno la mobilizzazione del sangue periferico dei blasti in risposta a Plerixafor utilizzando la citometria a flusso, misureranno l'espressione iniziale di CXCR4 sui blasti leucemici e correleranno con la risposta e determineranno il cambiamento nell'espressione di CXCR4 dopo la terapia del protocollo. Infine, determineremo la farmacocinetica di Plerixafor quando somministrato con chemioterapia citotossica in questa popolazione di pazienti.