POETIC Plerixafor als Chemosensibilisator für rezidivierende akute Leukämie und MDS bei pädiatrischen Patienten

Ungefähr 500 Kinder werden jedes Jahr mit AML diagnostiziert, von denen ungefähr 60 % mit aktuellen Therapien auf Basis von Anthrazyklinen und hochdosiertem Cytarabin mit oder ohne Stammzelltransplantation (SCT) geheilt werden. Bei den verbleibenden 40 %, die refraktär sind oder einen Rückfall erleiden, ist das Ergebnis düster. Darüber hinaus erleiden 20-30 % der Patienten mit ALL im Kindesalter einen Rückfall oder werden refraktär gegenüber Erstlinientherapien. Die Prognose ist bei dieser Patientenpopulation schlecht, insbesondere bei Patienten mit zweitem oder nachfolgendem Rückfall und solchen, die nach einer SZT einen Rückfall erleiden. Diese Patienten stellen unzählige Herausforderungen dar, da sie normalerweise eine hohe kumulative Anthrazyklin-Dosis erhalten haben und im Fall von SCT möglicherweise erhebliche Organtoxizitäten und/oder Ganzkörperbestrahlung (TBI) hatten. Daher müssen neue therapeutische Strategien identifiziert werden, um mögliche verbesserte Ergebnisse zu verbessern.

Kürzlich haben Wissenschaftler eine resistente, ruhende Population von Leukämiezellen beschrieben, die ein grenzenloses Selbsterneuerungspotential haben. Die Identifizierung dieser "Leukämie-Stammzellen" (LSCs) bietet eine zusätzliche Strategie zur Behandlung und Vorbeugung von rezidivierter/refraktärer akuter Leukämie. Ein Mechanismus für die Behandlungsresistenz ist der Schutz, den LSCs durch die Wechselwirkung zwischen dem aus Stammzellen stammenden Wachstumsfaktor (CXCL-12/SDF-1α) und seinem Rezeptor CXCR4 erhalten. Diese Wechselwirkungen sind an Chemotaxis, Homing und Überleben/Apoptose von hämatopoetischen Stammzellen und Vorläuferzellen beteiligt. Alle AML- und ALL-Zellen exprimieren CXCR4 und SDF-1α. AMD3100 (Plerixafor, MOBOZIL®) ist ein Bicyclam, das die Bindung von CXCL-12 an CXCR4 und die Signalübertragung durch CXCR4 blockiert, wodurch die Wechselwirkungen zwischen Tumor und Stroma gestört und Leukämiezellen aus ihrer schützenden Stromaumgebung mobilisiert werden. Plerixafor ist derzeit von der FDA für den Einsatz bei der Mobilisierung von Stammzellen für die autologe Transplantation bei hämatologischen Malignomen zugelassen. Klinische Studien bei erwachsenen Patienten mit rezidivierender AML haben vielversprechende Ergebnisse bei der Kombination von Plerixafor mit einer zytotoxischen Chemotherapie gezeigt.

Diese klinische Phase-I-Studie wird die erste sein, die das Konzept eines "Chemosensibilisierungs"-Ansatzes bei Kindern unter Anwendung von Plerixafor testet. Patienten im Alter von 3 bis 30 Jahren mit rezidivierender/refraktärer AML, ALL oder MDS erhalten Plerixafor, gefolgt 4 Stunden später von einer Kombinationschemotherapie bestehend aus Etoposid und Cytarabin täglich für fünf Tage. Wir werden die Sicherheit und Verträglichkeit von Plerixafor in Kombination mit Cytarabin und Etoposid bei Kindern und jungen Erwachsenen mit rezidivierender/refraktärer akuter Leukämie bestimmen. Die sekundären Ziele dieser Studie werden die periphere Blutmobilisierung von Blasten als Reaktion auf Plerixafor mittels Durchflusszytometrie quantifizieren, die anfängliche CXCR4-Expression auf leukämischen Blasten messen und mit der Reaktion korrelieren und die Veränderung der CXCR4-Expression nach der Protokolltherapie bestimmen. Schließlich werden wir die Pharmakokinetik von Plerixafor bestimmen, wenn es bei dieser Patientenpopulation zusammen mit einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht wird.