Efficacité du pazopanib dans les tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) (PAZOGIST)

Critère d'intégration:

1. Âge ≥ 18 ans.
2. GIST histologiquement confirmé, non résécable, métastatique et/ou localement avancé.
3. Progression ou intolérance après traitement avec au moins imatinib (400 mg et 600/800 mg/j) puis sunitinib soit à 50 mg/j selon un schéma 4 semaines/6 semaines, soit à 37,5 mg/j en dose continue. L'intolérance est définie comme une toxicité documentée de grade 3 ou plus nécessitant une interruption du traitement, comme documenté dans le dossier du patient.
4. Maladie mesurable selon RECIST v1.1.
5. Statut de performance ≤ 2 (OMS).
6. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) conformément aux normes locales.

7. Fonctions adéquates du système organique telles que définies ci-dessous :

   • Paramètres hématologiques

     • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 G/L
     • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
     • Plaquettes ≥ 100 G/L
     • Temps de prothrombine (TP) ou rapport normalisé international (INR) ≤ 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN) NB : Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si l'INR est stable et dans la plage recommandée.
     • Temps de thromboplastine partielle (PTT) ≤ 1,2 X LSN

   • Paramètres hépatiques

     • Bilirubine totale ≤ 1,5 X LSN
     • AST et ALT ≤ 2,5 X LSN

   • Paramètres rénaux

     • Créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) ou, si supérieure à 1,5 mg/dL : clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min
     • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1. Si UPC ≥ 1, les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures < 1 g pour être éligibles.

   • Paramètres biochimiques

     • Kaliémie ≥ 1 X limite inférieure de la normale (LLN)

8. a) Femmes en âge de procréer (c'est-à-dire physiologiquement incapables de devenir enceintes).

   b) Femmes en âge de procréer à condition qu'elles ne soient pas enceintes ou allaitantes, y compris toute femme qui a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et qui s'engage à utiliser une contraception adéquate.

9. Affiliation à une caisse d'assurance maladie.
10. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. Maladie maligne antérieure (autre que GIST) dans les 3 ans précédant l'entrée, à l'exception du carcinome in situ des cellules mammaires ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou du carcinome basocellulaire ou du carcinome spinocellulaire ou du néoplasme de la vessie, traité au moins 6 mois avant et sans preuve de rechute.
2. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée, à l'exception des patients présentant des métastases du SNC précédemment traitées, qui sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques pendant 6 mois avant la première dose de l'étude drogue. Le dépistage du SNC par tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM] n'est requis que si cela est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC.

3. Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants :

   • radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose de pazopanib OU
   • chimiothérapie, thérapie biologique ou thérapie expérimentale dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose de pazopanib.

   La radiothérapie antalgique est autorisée (les lésions irradiées ne seront pas choisies comme lésions cibles lors de l'évaluation)

4. Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est > Grade 1 suivi et/ou dont la sévérité progresse, à l'exception de l'alopécie.
5. Autres conditions médicales graves non contrôlées.
6. Présence d'une infection non maîtrisée.

7. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives

   • qui peuvent augmenter le risque de saignement gastro-intestinal.
   • qui peuvent affecter l'absorption du produit expérimental.

8. Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg].

   NB: L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La PA doit être réévaluée à deux reprises à > 1 heure d'intervalle ; à chacune de ces occasions, la moyenne (sur 3 lectures) des valeurs de PAS / PAD de chaque évaluation de la PA doit être <140/90 mmHg pour que le sujet soit éligible à l'étude.

9. Antécédents de toute pathologie cardiovasculaire au cours des 6 derniers mois.
10. Intervalle QT corrigé (QTcB) > 480 msec en utilisant la formule de Bazett.

11. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée, au cours des 6 derniers mois.

    NB : Les sujets ayant une TVP récente traités par anticoagulants thérapeutiques au moins 6 semaines avant l'inclusion sont éligibles.

12. Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant (les procédures telles que la mise en place d'un cathéter ne sont pas considérées comme majeures).
13. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique.
14. Hémoptysie dans les 8 semaines précédant l'inclusion.
15. Transfusion de plaquettes au cours des 7 derniers jours.
16. Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires.
17. Élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de la LSN.
18. Traitement par anti-vitamine K (HBPM autorisés).
19. Incapacité ou refus d'interrompre les médicaments interdits pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pendant la durée de l'étude.
20. Incapacité à avaler.
21. Femme enceinte ou allaitante
22. Impossibilité de respecter les contraintes protocolaires