Skuteczność pazopanibu w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) (PAZOGIST)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat.
2. Potwierdzony histologicznie, nieoperacyjny, przerzutowy i/lub miejscowo zaawansowany GIST.
3. Progresja lub nietolerancja po leczeniu co najmniej imatynibem (400 mg i 600/800 mg/d), a następnie sunitynibem w dawce 50 mg/d w schemacie 4 tyg./6 tyg. lub 37,5 mg/d w dawce ciągłej. Nietolerancję definiuje się jako udokumentowaną toksyczność stopnia 3 lub wyższego wymagającą przerwania leczenia zgodnie z dokumentacją pacjenta.
4. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST v1.1.
5. Stan sprawności ≤ 2 (WHO).
6. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zgodnie z lokalnymi normami.

7. Odpowiednie funkcje układu narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   • Parametry hematologiczne

     • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 G/l
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
     • Płytki krwi ≥ 100 G/l
     • Czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,2 X górna granica normy (GGN) Uwaga: Osoby otrzymujące leczenie przeciwzakrzepowe kwalifikują się, jeśli INR jest stabilne i mieści się w zalecanym zakresie.
     • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 1,2 x GGN

   • Parametry wątrobowe

     • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN
     • AspAT i AlAT ≤ 2,5 X GGN

   • Parametry nerek

     • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) lub jeśli jest większe niż 1,5 mg/dl: obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
     • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1. Jeśli UPC ≥ 1, pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu <1 g, aby się zakwalifikować.

   • Parametry biochemiczne

     • Kaliemia ≥ 1 X dolna granica normy (DGN)

8. a) Kobiety niezdolne do zajścia w ciążę (tj. fizjologicznie niezdolne do zajścia w ciążę).

   b) Kobiety w wieku rozrodczym, pod warunkiem, że nie są w ciąży ani nie karmią piersią, w tym kobiety, u których wynik testu ciążowego z surowicy był ujemny w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i które wyraża zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji.

9. Przynależność do towarzystwa ubezpieczeń zdrowotnych.
10. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę

Kryteria wyłączenia:

1. Przebyta choroba nowotworowa (inna niż GIST) w ciągu 3 lat przed wjazdem, z wyjątkiem raka piersi in situ lub raka in situ szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub raka rdzeniowokomórkowego lub nowotworu pęcherza moczowego, leczona co najmniej 6 miesięcy przed i bez dowód nawrotu.
2. Historia lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem pacjentów z wcześniej leczonymi przerzutami do OUN, którzy są bezobjawowi i nie wymagali sterydów ani leków przeciwpadaczkowych przez 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badania narkotyk. Badanie przesiewowe OUN za pomocą tomografii komputerowej [CT] lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego [MRI] jest wymagane tylko wtedy, gdy jest to klinicznie wskazane lub jeśli pacjent ma przerzuty do OUN w wywiadzie.

3. Leczenie jedną z następujących terapii przeciwnowotworowych:

   • radioterapia, zabieg chirurgiczny lub embolizacja guza w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu LUB
   • chemioterapii, terapii biologicznej lub terapii eksperymentalnej w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki pazopanibu.

   Dozwolona jest radioterapia przeciwbólowa (zmiany napromieniane nie będą wybierane jako zmiany docelowe podczas oceny)

4. Jakakolwiek utrzymująca się toksyczność wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > 1. stopnia i/lub nasila się, z wyjątkiem łysienia.
5. Inne niekontrolowane ciężkie stany medyczne.
6. Obecność niekontrolowanej infekcji.

7. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe

   • które mogą zwiększać ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego.
   • które mogą wpływać na wchłanianie badanego produktu.

8. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. BP należy ponownie ocenić dwukrotnie w odstępie > 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnie (z 3 odczytów) wartości SBP / DBP z każdej oceny BP muszą wynosić <140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.

9. Historia jakiejkolwiek patologii sercowo-naczyniowej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
10. Skorygowany odstęp QT (QTcB) > 480 ms za pomocą wzoru Bazetta.

11. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT), w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

    NB: Kwalifikują się pacjenci z niedawno przebytą ZŻG leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi co najmniej 6 tygodni przed włączeniem.

12. Poważny zabieg chirurgiczny lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia (procedury takie jak umieszczenie cewnika nie są uważane za poważne).
13. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej.
14. Krwioplucie w ciągu 8 tygodni przed włączeniem.
15. Transfuzja płytek krwi w ciągu ostatnich 7 dni.
16. Znane zmiany wewnątrzoskrzelowe i/lub zmiany naciekające główne naczynia płucne.
17. Jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej GGN.
18. Leczenie antywitaminą K (dozwolone HDCz).
19. Niezdolność lub niechęć do odstawienia zabronionych leków na co najmniej 14 dni lub pięć okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i na czas trwania badania.
20. Niezdolność do połknięcia.
21. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
22. Niemożność przestrzegania ograniczeń protokołu