Efficacia di Pazopanib nei tumori stromali gastrointestinali (GIST) (PAZOGIST)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni.
2. GIST istologicamente confermato, non resecabile, metastatico e/o localmente avanzato.
3. Progressione o intolleranza dopo il trattamento con almeno imatinib (400 mg e 600/800 mg/die) poi sunitinib a 50 mg/die con una schedula 4 settimane/6 settimane o 37,5 mg/die a dosaggio continuo. L'intolleranza è definita come tossicità documentata di grado 3 o superiore che richiede l'interruzione del trattamento come documentato nella cartella clinica del paziente.
4. Malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
5. Performance status ≤ 2 (OMS).
6. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) in conformità con gli standard locali.

7. Adeguate funzioni del sistema di organi come definito di seguito:

   • Parametri ematologici

     • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 G/L
     • Emoglobina ≥ 9 g/dL
     • Piastrine ≥ 100 G/L
     • Tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,2 volte il limite superiore della norma (ULN) NB: I soggetti che ricevono terapia anticoagulante sono idonei se l'INR è stabile e rientra nell'intervallo raccomandato.
     • Tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤ 1,2 X ULN

   • Parametri epatici

     • Bilirubina totale ≤ 1,5 X ULN
     • AST e ALT ≤ 2,5 X ULN

   • Parametri renali

     • Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) o, se superiore a 1,5 mg/dL: clearance della creatinina calcolata ≥ 50 mL/min
     • Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC) < 1. Se UPC ≥ 1, i soggetti devono avere un valore proteico nelle urine delle 24 ore <1 g per essere idonei.

   • Parametri biochimici

     • Kaliemia ≥ 1 X limite inferiore della norma (LLN)

8. a) Donne in età non fertile (cioè fisiologicamente incapaci di rimanere incinta).

   b) Donne in età fertile a condizione che non siano in gravidanza o in allattamento, compresa qualsiasi donna che abbia avuto un test di gravidanza su siero negativo entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e che accetta di usare una contraccezione adeguata.

9. Affiliazione con una compagnia di assicurazione sanitaria.
10. I soggetti devono fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Pregressa malattia maligna (diversa dal GIST) entro 3 anni prima dell'ingresso, ad eccezione del carcinoma a cellule mammarie in situ o carcinoma in situ della cervice o carcinoma basocellulare o carcinoma spinocellulare o neoplasia della vescica, trattati almeno 6 mesi prima e senza evidenza di recidiva.
2. Anamnesi o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o carcinomatosi leptomeningea, ad eccezione dei pazienti con metastasi del SNC trattate in precedenza, che sono asintomatici e non hanno avuto necessità di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima della prima dose dello studio droga. Lo screening del SNC con tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI] è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC.

3. Trattamento con una delle seguenti terapie antitumorali:

   • radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore nei 14 giorni precedenti la prima dose di pazopanib OPPURE
   • chemioterapia, terapia biologica o terapia sperimentale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia la più lunga) prima della prima dose di pazopanib.

   La radioterapia antalgica è consentita (le lesioni irradiate non saranno scelte come lesioni bersaglio durante la valutazione)

4. Qualsiasi tossicità in corso da una precedente terapia antitumorale che è > Grado 1 seguita e/o in progressione di gravità, ad eccezione dell'alopecia.
5. Altre gravi condizioni mediche non controllate.
6. Presenza di infezione incontrollata.

7. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative

   • che può aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale.
   • che possono influenzare l'assorbimento del prodotto sperimentale.

8. Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

   NB: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio. La PA deve essere rivalutata in due occasioni a intervalli > 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori SBP/DBP da ciascuna valutazione BP deve essere <140/90 mmHg affinché il soggetto sia idoneo allo studio.

9. Anamnesi di qualsiasi patologia cardiovascolare negli ultimi 6 mesi.
10. Intervallo QT corretto (QTcB) > 480 msec utilizzando la formula di Bazett.

11. Storia di accidente cerebrovascolare, incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata, negli ultimi 6 mesi.

    NB: Sono ammissibili i soggetti con TVP recente trattati con agenti anticoagulanti terapeutici almeno 6 settimane prima dell'inclusione.

12. Intervento chirurgico o trauma maggiore entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti (procedure come il posizionamento del catetere non sono considerate gravi).
13. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica.
14. Emottisi entro 8 settimane prima dell'inclusione.
15. Trasfusione di piastrine negli ultimi 7 giorni.
16. Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari.
17. Aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT al di sopra dell'ULN.
18. Trattamento con anti-vitamina K (EBPM sono consentiti).
19. Incapacità o riluttanza a interrompere i farmaci proibiti per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio.
20. Incapacità di deglutire.
21. Donna incinta o in allattamento
22. Impossibilità di rispettare i vincoli del protocollo