Eficácia do Pazopanibe em Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST) (PAZOGIST)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥ 18 anos.
2. GIST histologicamente confirmado, irressecável, metastático e/ou localmente avançado.
3. Progressão ou intolerância após tratamento com pelo menos imatinib (400 mg e 600/800 mg/d) e depois sunitinib a 50 mg/d num esquema de 4 semanas/6 semanas ou 37,5 mg/dia de dosagem contínua. A intolerância é definida como toxicidade documentada de grau 3 ou superior, exigindo a interrupção do tratamento, conforme documentado no prontuário do paciente.
4. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1.
5. Status de desempenho ≤ 2 (OMS).
6. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) de acordo com as normas locais.

7. Funções adequadas do sistema de órgãos, conforme definido abaixo:

   • Parâmetros hematológicos

     • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 G/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
     • Plaquetas ≥ 100 G/L
     • Tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,2 X limite superior do normal (LSN) NB: Indivíduos recebendo terapia de anticoagulação são elegíveis se INR estiver estável e dentro da faixa recomendada.
     • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 X LSN

   • Parâmetros hepáticos

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
     • AST e ALT ≤ 2,5 X LSN

   • Parâmetros renais

     • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) ou, se maior que 1,5 mg/dL: depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min
     • Proteína de urina para relação de creatinina (UPC) < 1. Se UPC ≥ 1, os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas <1g para serem elegíveis.

   • Parâmetros bioquímicos

     • Caliemia ≥ 1 X limite inferior do normal (LLN)

8. a) Mulheres sem potencial para engravidar (ou seja, fisiologicamente incapazes de engravidar).

   b) Mulheres com potencial para engravidar, desde que não estejam grávidas ou amamentando, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e que concorda em usar métodos contraceptivos adequados.

9. Afiliação a uma companhia de seguros de saúde.
10. Os sujeitos devem fornecer consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

1. Doença maligna prévia (exceto GIST) dentro de 3 anos antes da entrada, com exceção de carcinoma in situ de células da mama ou carcinoma in situ do colo do útero ou carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular ou neoplasia da bexiga, tratados pelo menos 6 meses antes e sem evidência de recaída.
2. História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para pacientes com metástases do SNC previamente tratadas, que são assintomáticos e não tiveram necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por 6 meses antes da primeira dose do estudo medicamento. A triagem do SNC com tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI] é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver um histórico de metástases no SNC.

3. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas:

   • radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral nos 14 dias anteriores à primeira dose de pazopanib OU
   • quimioterapia, terapia biológica ou terapia experimental dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose de pazopanibe.

   A radioterapia analgésica é permitida (as lesões irradiadas não serão escolhidas como lesões-alvo durante a avaliação)

4. Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 seguida e/ou progressiva em gravidade, exceto alopecia.
5. Outras condições médicas graves não controladas.
6. Presença de infecção descontrolada.

7. Anomalias gastrointestinais clinicamente significativas

   • que podem aumentar o risco de hemorragia gastrointestinal.
   • que podem afetar a absorção do produto experimental.

8. Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg].

   NB: É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da entrada no estudo. A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo > 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios (de 3 leituras) de PAS/PAD de cada avaliação de PA devem ser <140/90 mmHg para que o sujeito seja elegível para o estudo.

9. História de qualquer patologia cardiovascular nos últimos 6 meses.
10. Intervalo QT corrigido (QTcB) > 480 ms usando a fórmula de Bazett.

11. História de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada, nos últimos 6 meses.

    NB: Indivíduos com TVP recente tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes pelo menos 6 semanas antes da inclusão são elegíveis.

12. Grande cirurgia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera (procedimentos como colocação de cateter não são considerados grandes).
13. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica.
14. Hemoptise dentro de 8 semanas antes da inclusão.
15. Transfusão de plaquetas nos últimos 7 dias.
16. Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares.
17. Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima do LSN.
18. Tratamento com antivitamina K (HBPM são permitidos).
19. Incapacidade ou falta de vontade de descontinuar os medicamentos proibidos por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo.
20. Incapacidade de engolir.
21. Mulher grávida ou lactante
22. Impossibilidade de cumprir as restrições do protocolo