Wirksamkeit von Pazopanib bei gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) (PAZOGIST)

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre.
2. Histologisch bestätigter, inoperabler, metastasierter und/oder lokal fortgeschrittener GIST.
3. Fortschreiten oder Unverträglichkeit nach Behandlung mit mindestens Imatinib (400 mg und 600/800 mg/d), dann Sunitinib mit entweder 50 mg/d in einem 4w/6w-Schema oder 37,5 mg/d kontinuierliche Dosierung. Intoleranz ist definiert als dokumentierte Toxizität Grad 3 oder höher, die eine Unterbrechung der Behandlung erfordert, wie in der Patientenakte dokumentiert.
4. Messbare Krankheit nach RECIST v1.1.
5. Leistungsstatus ≤ 2 (WHO).
6. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) gemäß den lokalen Standards.

7. Angemessene Organsystemfunktionen wie unten definiert:

   • Hämatologische Parameter

     • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 G/L
     • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
     • Blutplättchen ≥ 100 G/L
     • Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) NB: Patienten, die eine Antikoagulationstherapie erhalten, sind geeignet, wenn die INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs liegt.
     • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,2 x ULN

   • Leberparameter

     • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN
     • AST und ALT ≤ 2,5 x ULN

   • Nierenparameter

     • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) oder, falls größer als 1,5 mg/dl: berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
     • Verhältnis von Protein zu Kreatinin im Urin (UPC) < 1. Wenn UPC ≥ 1, müssen die Probanden einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein.

   • Biochemische Parameter

     • Kaliämie ≥ 1 x untere Grenze des Normalwerts (LLN)

8. a) Frauen im nicht gebärfähigen Alter (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden).

   b) Frauen im gebärfähigen Alter, sofern sie nicht schwanger sind oder stillen, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest im Serum hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und wer verpflichtet sich, eine angemessene Verhütung anzuwenden.

9. Anschluss an eine Krankenkasse.
10. Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

1. Frühere maligne Erkrankung (außer GIST) innerhalb von 3 Jahren vor der Einreise, mit Ausnahme von In-situ-Brustzellkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder basozellulärem Karzinom oder spinozellulärem Karzinom oder Blasenneoplasie, behandelt mindestens 6 Monate zuvor und mit Nr Beweise für einen Rückfall.
2. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, außer bei Patienten mit vorbehandelten ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind und 6 Monate vor der ersten Studiendosis keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigten Arzneimittel. ZNS-Screening mit Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT] ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte.

3. Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien:

   • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Pazopanib-Dosis ODER
   • Chemotherapie, biologische Therapie oder Prüftherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis von Pazopanib.

   Die analgetische Strahlentherapie ist erlaubt (die bestrahlten Läsionen werden bei der Auswertung nicht als Zielläsionen ausgewählt)

4. Jede anhaltende Toxizität aus einer vorangegangenen Krebstherapie, die > Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, mit Ausnahme von Alopezie.
5. Andere unkontrollierte schwere Erkrankungen.
6. Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion.

7. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien

   • das kann das Risiko für Magen-Darm-Blutungen erhöhen.
   • die die Resorption des Prüfpräparats beeinträchtigen können.

8. Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg].

   NB: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss zweimal im Abstand von > 1 Stunde neu bewertet werden; Bei jeder dieser Gelegenheiten muss der Mittelwert (aus 3 Messungen) der SBP/DBP-Werte aus jeder BP-Beurteilung < 140/90 mmHg sein, damit der Proband für die Studie in Frage kommt.

9. Vorgeschichte einer kardiovaskulären Pathologie innerhalb der letzten 6 Monate.
10. Korrigiertes QT-Intervall (QTcB) > 480 ms unter Verwendung der Bazett-Formel.

11. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (DVT), innerhalb der letzten 6 Monate.

    NB: Probanden mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen vor der Aufnahme mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.

12. Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein von nicht heilenden Wunden, Frakturen oder Geschwüren (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als schwerwiegend).
13. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese.
14. Hämoptyse innerhalb von 8 Wochen vor Einschluss.
15. Thrombozytentransfusion in den letzten 7 Tagen.
16. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die größere Lungengefäße infiltrieren.
17. Gleichzeitiger Bilirubin- und AST/ALT-Anstieg über ULN.
18. Behandlung mit Anti-Vitamin K (LMWH sind erlaubt).
19. Unfähigkeit oder Unwilligkeit, verbotene Medikamente für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie abzusetzen.
20. Unfähigkeit zu schlucken.
21. Schwangere oder stillende Frau
22. Unmöglichkeit, Protokolleinschränkungen einzuhalten