Eficacia de pazopanib en tumores del estroma gastrointestinal (GIST) (PAZOGIST)

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años.
2. GIST histológicamente confirmado, irresecable, metastásico y/o localmente avanzado.
3. Progresión o intolerancia después del tratamiento con al menos imatinib (400 mg y 600/800 mg/día) y luego sunitinib a 50 mg/día en un programa de 4 semanas/6 semanas o 37,5 mg/día en dosis continua. La intolerancia se define como una toxicidad documentada de grado 3 o superior que requiere la interrupción del tratamiento según consta en la historia clínica del paciente.
4. Enfermedad medible según RECIST v1.1.
5. Estado funcional ≤ 2 (OMS).
6. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de acuerdo con las normas locales.

7. Funciones adecuadas del sistema de órganos como se define a continuación:

   • Parámetros hematológicos

     • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 G/L
     • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
     • Plaquetas ≥ 100 G/L
     • Tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,2 X límite superior de la normalidad (ULN) NB: los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si el INR es estable y está dentro del rango recomendado.
     • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 1,2 X LSN

   • Parámetros hepáticos

     • Bilirrubina total ≤ 1,5 X LSN
     • AST y ALT ≤ 2,5 X LSN

   • Parámetros renales

     • Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/l) o, si es superior a 1,5 mg/dl: aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min
     • Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1. Si UPC ≥ 1, los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas <1 g para ser elegibles.

   • Parámetros bioquímicos

     • Kaliemia ≥ 1 X límite inferior de lo normal (LLN)

8. a) Mujeres en edad fértil (es decir, fisiológicamente incapaces de quedar embarazadas).

   b) Mujeres en edad fértil siempre que no estén embarazadas ni amamantando, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y que está de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados.

9. Afiliación a una compañía de seguros de salud.
10. Los sujetos deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad maligna previa (que no sea GIST) dentro de los 3 años anteriores al ingreso, con la excepción de carcinoma de células de mama in situ o carcinoma de cuello uterino in situ o carcinoma basocelular o carcinoma espinocelular o neoplasia de vejiga, tratados al menos 6 meses antes y sin evidencia de recaída.
2. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en pacientes con metástasis en el SNC tratadas previamente, que estén asintomáticos y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 6 meses anteriores a la primera dosis del estudio droga. El examen del SNC con tomografía computarizada [TC] o resonancia magnética [MRI] se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis en el SNC.

3. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer:

   • radioterapia, cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de pazopanib O
   • quimioterapia, terapia biológica o terapia de investigación dentro de los 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de pazopanib.

   Se permite la radioterapia analgésica (las lesiones irradiadas no serán elegidas como lesiones diana durante la evaluación)

4. Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 seguida y/o que progrese en severidad, excepto alopecia.
5. Otras condiciones médicas graves no controladas.
6. Presencia de infección no controlada.

7. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas

   • que pueden aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal.
   • que pueden afectar la absorción del producto en investigación.

8. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg].

   NB: Se permite el inicio o el ajuste de la(s) medicación(es) antihipertensiva(s) antes del ingreso al estudio. La PA debe volver a evaluarse en dos ocasiones con un intervalo de > 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de PA deben ser <140/90 mmHg para que el sujeto sea elegible para el estudio.

9. Antecedentes de cualquier patología cardiovascular en los últimos 6 meses.
10. Intervalo QT corregido (QTcB) > 480 ms utilizando la fórmula de Bazett.

11. Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada, en los últimos 6 meses.

    NB: Los sujetos con TVP reciente tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos al menos 6 semanas antes de la inclusión son elegibles.

12. Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (los procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes).
13. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica.
14. Hemoptisis dentro de las 8 semanas antes de la inclusión.
15. Transfusión de plaquetas en los últimos 7 días.
16. Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares.
17. Elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima del ULN.
18. Se permite el tratamiento con antivitamina K (HBPM).
19. Incapacidad o falta de voluntad para suspender los medicamentos prohibidos durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio.
20. Incapacidad para tragar.
21. Mujer embarazada o lactante
22. Imposibilidad de cumplir con las restricciones del protocolo