Effekten av Pazopanib i gastrointestinale stromale svulster (GIST) (PAZOGIST)

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Histologisk bekreftet, ikke-opererbar, metastatisk og/eller lokalt avansert GIST.
3. Progresjon eller intoleranse etter behandling med minst imatinib (400 mg og 600/800 mg/d), deretter sunitinib ved enten 50 mg/d på en 4w/6w-plan eller 37,5mg/d kontinuerlig dosering. Intoleranse er definert som dokumentert grad 3 eller høyere toksisitet som krever behandlingsavbrudd som dokumentert i pasientjournal.
4. Målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1.
5. Ytelsesstatus ≤ 2 (WHO).
6. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) i samsvar med lokale standarder.

7. Tilstrekkelige organsystemfunksjoner som definert nedenfor:

   • Hematologiske parametere

     • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 G/L
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dL
     • Blodplater ≥ 100 G/L
     • Protrombintid (PT) eller internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,2 X øvre normalgrense (ULN) NB: Personer som får antikoagulasjonsbehandling er kvalifisert dersom INR er stabilt og innenfor det anbefalte området.
     • Partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 1,2 X ULN

   • Leverparametere

     • Totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN
     • AST og ALT ≤ 2,5 X ULN

   • Nyreparametere

     • Serumkreatinin ≤ 1,5 mg/dL (133 µmol/L) eller, hvis høyere enn 1,5 mg/dL: beregnet kreatininclearance ≥ 50 mL/min.
     • Urin protein til kreatinin ratio (UPC) < 1. Hvis UPC ≥ 1, må forsøkspersonene ha en 24-timers urinproteinverdi <1g for å være kvalifisert.

   • Biokjemiske parametere

     • Kaliemi ≥ 1 X nedre normalgrense (LLN)

8. a) Kvinner av ikke-fertil alder (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravide).

   b) Kvinner i fertil alder forutsatt at de ikke er gravide eller ammende, inkludert kvinner som har hatt en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før første dose av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig, og som godtar å bruke adekvat prevensjon.

9. Tilknytning til helseforsikringsselskap.
10. Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere malign sykdom (annet enn GIST) innen 3 år før inntreden, med unntak av in situ brystcellekarsinom eller in situ karsinom i livmorhalsen eller basocellulært karsinom eller spinocellulært karsinom eller blære-neoplasma, behandlet minst 6 måneder før og uten bevis på tilbakefall.
2. Anamnese eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose, bortsett fra pasienter med tidligere behandlede CNS-metastaser, som er asymptomatiske og ikke har hatt behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner i 6 måneder før første dose av studien legemiddel. CNS-screening med computertomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI] er kun nødvendig hvis det er klinisk indisert eller hvis personen har en historie med CNS-metastaser.

3. Behandling med noen av følgende anti-kreftbehandlinger:

   • strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering innen 14 dager før første dose av pazopanib ELLER
   • kjemoterapi, biologisk terapi eller forsøksbehandling innen 14 dager eller fem halveringstider av et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av pazopanib.

   Den smertestillende strålebehandlingen er tillatt (de bestrålte lesjonene vil ikke bli valgt som mållesjoner under evalueringen)

4. Enhver pågående toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som er > grad 1 fulgt og/eller utvikler seg i alvorlighetsgrad, bortsett fra alopecia.
5. Andre ukontrollerte alvorlige medisinske tilstander.
6. Tilstedeværelse av ukontrollert infeksjon.

7. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter

   • som kan øke risikoen for gastrointestinal blødning.
   • som kan påvirke absorpsjonen av undersøkelsesproduktet.

8. Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 90 mmHg].

   NB: Oppstart eller justering av antihypertensiva(r) er tillatt før studiestart. BP må vurderes på nytt ved to anledninger med > 1 times intervall; ved hver av disse anledningene må gjennomsnittlig (av 3 avlesninger) SBP/DBP-verdier fra hver BP-vurdering være <140/90 mmHg for at forsøkspersonen skal være kvalifisert for studien.

9. Anamnese med kardiovaskulær patologi de siste 6 månedene.
10. Korrigert QT-intervall (QTcB) > 480 msek ved å bruke Bazetts formel.

11. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT), i løpet av de siste 6 månedene.

    NB: Personer med nylig DVT behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler minst 6 uker før inkludering er kvalifisert.

12. Større kirurgi eller traumer innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår (prosedyrer som kateterplassering anses ikke å være store).
13. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese.
14. Hemoptyse innen 8 uker før inkludering.
15. Blodplatetransfusjon de siste 7 dagene.
16. Kjente endobronkiale lesjoner og/eller lesjoner som infiltrerer store lungekar.
17. Samtidig bilirubin og ASAT/ALAT-økninger over ULN.
18. Behandling med anti-vitamin K (LMWH er tillatt).
19. Manglende evne eller vilje til å seponere forbudte medisiner i minst 14 dager eller fem halveringstider av et legemiddel (det som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet og under varigheten av studien.
20. Manglende evne til å svelge.
21. Gravid eller ammende kvinne
22. Umulig å overholde protokollbegrensninger