Účinnost pazopanibu u gastrointestinálních stromálních nádorů (GIST) (PAZOGIST)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let.
2. Histologicky potvrzený, neresekabilní, metastatický a/nebo lokálně pokročilý GIST.
3. Progrese nebo intolerance po léčbě alespoň imatinibem (400 mg a 600/800 mg/den), poté sunitinibem v dávce 50 mg/den ve schématu 4w/6w nebo 37,5 mg/den kontinuálním dávkováním. Intolerance je definována jako zdokumentovaná toxicita 3. nebo vyššího stupně vyžadující přerušení léčby, jak je zdokumentováno v záznamu pacienta.
4. Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1.
5. Stav výkonnosti ≤ 2 (WHO).
6. Ejekční frakce levé komory (LVEF) v souladu s místními normami.

7. Přiměřené funkce orgánového systému, jak je definováno níže:

   • Hematologické parametry

     • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 G/l
     • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
     • Krevní destičky ≥ 100 G/L
     • Protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,2 násobek horní hranice normálu (ULN) Poznámka: Subjekty podstupující antikoagulační léčbu jsou způsobilé, pokud je INR stabilní a v doporučeném rozmezí.
     • Parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,2 X ULN

   • Jaterní parametry

     • Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN
     • AST a ALT ≤ 2,5 X ULN

   • Renální parametry

     • Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl (133 µmol/L) nebo, pokud je vyšší než 1,5 mg/dl: vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min
     • Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC) < 1. Pokud je UPC ≥ 1, musí mít subjekty hodnotu proteinu v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé.

   • Biochemické parametry

     • Kaliémie ≥ 1 x dolní hranice normálu (LLN)

8. a) Neplodné samice (tj. fyziologicky neschopné otěhotnět).

   b) Ženy ve fertilním věku za předpokladu, že nejsou těhotné nebo nekojí, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a která souhlasí s používáním vhodné antikoncepce.

9. Příslušnost ke zdravotní pojišťovně.
10. Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí maligní onemocnění (jiné než GIST) během 3 let před vstupem, s výjimkou in situ karcinomu prsních buněk nebo in situ karcinomu děložního čípku nebo bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo novotvaru močového měchýře, léčených alespoň 6 měsíců před a bez důkaz recidivy.
2. Anamnéza nebo klinický důkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou pacientů s dříve léčenými metastázami CNS, kteří jsou asymptomatičtí a 6 měsíců před první dávkou studie nepotřebovali steroidy ani léky proti záchvatům lék. Screening CNS pomocí počítačové tomografie [CT] nebo zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS.

3. Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií:

   • radiační terapie, chirurgický zákrok nebo embolizace tumoru během 14 dnů před první dávkou pazopanibu NEBO
   • chemoterapii, biologickou terapii nebo výzkumnou terapii během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou pazopanibu.

   Analgetická radiační terapie je povolena (ozářené léze nebudou během hodnocení vybrány jako cílové léze)

4. Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně, následovala a/nebo progredovala v závažnosti, s výjimkou alopecie.
5. Jiné nekontrolované těžké zdravotní stavy.
6. Přítomnost nekontrolované infekce.

7. Klinicky významné gastrointestinální abnormality

   • což může zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení.
   • které mohou ovlivnit absorpci hodnoceného produktu.

8. Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥ 140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. TK musí být znovu vyšetřen dvakrát v intervalu > 1 hodiny; v každém z těchto případů musí být průměrné (ze 3 měření) hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení TK <140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý ke studii.

9. Anamnéza jakékoli kardiovaskulární patologie během posledních 6 měsíců.
10. Opravený interval QT (QTcB) > 480 ms pomocí Bazettova vzorce.

11. Cévní mozková příhoda v anamnéze, včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT), během posledních 6 měsíců.

    Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT léčené terapeutickými antikoagulačními činidly alespoň 6 týdnů před zařazením jsou způsobilé.

12. Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu (postupy, jako je umístění katétru, se nepovažují za velké).
13. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy.
14. Hemoptýza do 8 týdnů před zařazením.
15. Transfuze krevních destiček za posledních 7 dní.
16. Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy.
17. Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad ULN.
18. Léčba antivitaminem K (LMWH jsou povoleny).
19. Neschopnost nebo neochota přerušit zakázané léky po dobu alespoň 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie.
20. Neschopnost polykat.
21. Těhotná nebo kojící žena
22. Nemožnost dodržet protokolární omezení