EXPAREL Dose-Réponse pour les blocs nerveux fémoraux à injection unique

Mettre un anesthésique local à côté d'un nerf est un moyen courant de diminuer la douleur ressentie par les patients après la chirurgie. Pour la chirurgie du genou, l'anesthésique local est placé à côté du nerf fémoral au milieu du pli où la jambe rencontre le corps lors de la flexion au niveau de l'articulation de la hanche. Cependant, l'anesthésie locale enlève non seulement la sensation - et donc la douleur - mais aussi le contrôle moteur, laissant les muscles plus faibles. Cela améliorerait considérablement la sécurité des patients si les chercheurs pouvaient administrer un anesthésique local à très longue durée d'action qui réduisait la douleur postopératoire, mais n'affectait que très peu la force musculaire. Le but de cette étude est de définir la courbe dose-réponse d'EXPAREL (également appelé SKY0402), une formulation expérimentale à durée prolongée de l'anesthésique local bupivacaïne, sur le bloc moteur et sensoriel lorsqu'il est appliqué dans un volume fixe adjacent au nerf fémoral .

Cette enquête sera un essai clinique de phase 1, prospectif, à double insu, dose-réponse sur des sujets humains.

Inscription. Les sujets seront des volontaires des deux sexes, âgés de 18 ans et plus. Si un volontaire répond aux critères d'inclusion/exclusion et souhaite participer à l'étude, un consentement écrit et éclairé sera obtenu. La sélection pour l'inclusion ne sera pas basée sur la race ou le statut socio-économique. La population d'étude d'intérêt comprend des hommes et des femmes de toutes races et de tous statuts socio-économiques.

Préparation du sujet. Suite à un consentement écrit et éclairé, les sujets seront admis à l'UCSD CTRI et auront des données démographiques/morphométriques enregistrées (par exemple, l'âge, le poids, la taille), des antécédents médicaux enregistrés et un bref examen physique. Le placement du bloc lui-même peut avoir lieu soit dans l'UCSD CTRI, soit dans l'unité de soins post-anesthésiques du Hillcrest Outpatient Surgical Center (PACU : c'est là que les anesthésiques régionaux sont administrés régulièrement aux patients chirurgicaux). Si les blocs sont placés dans la PACU, les sujets y resteront pendant deux heures, puis déplacés (accompagnés d'un médecin) sur leur civière jusqu'à l'UCSD CTRI où ils passeront le reste de la période d'étude. Les femmes en âge de procréer subiront un test de grossesse urinaire. Avant le dosage, des mesures de base de la force du quadriceps et du niveau sensoriel seront également obtenues. Une ligne intraveineuse sera placée dans un membre supérieur, suivie de moniteurs externes (oxymètre de pouls, tension artérielle et électrocardiogramme) et d'oxygène par canule nasale (1-6 L/min). La sédation sera fournie par une combinaison d'un ou plusieurs des éléments suivants, titrés à effet : valium oral (10 mg), fentanyl intraveineux (50 mcg) et/ou midazolam intraveineux (1 mg). Après une préparation stérile avec du gluconate de chlorhexidine et de l'alcool isopropylique, et une fois que l'antiseptique topique est sec, les sujets subiront des blocs nerveux fémoraux bilatéraux, à injection unique, guidés par ultrasons, placés à l'aide des techniques standard de l'UC San Diego, telles que publiées précédemment par le P.I. actuel.

Affectation du groupe de traitement. Le côté dominant (gauche ou droit) sera randomisé dans l'un des deux groupes de traitement : la concentration la plus élevée ou la plus faible de l'anesthésique local SKY0402. Le côté controlatéral non dominant recevra l'autre traitement possible. Le volume de chaque bloc nerveux fémoral à injection unique sera de 30 ml (la norme pour les blocs nerveux fémoraux est de 30 à 40 ml). Puisque le volume restera constant, nous ferons varier la dose de SKY0402 en faisant varier la concentration (volume x concentration = dose). Il convient de noter que SKY0402 peut être mélangé avec une solution saline normale pour faire varier la concentration. La randomisation sera basée sur des codes générés par ordinateur. La randomisation se fera par blocs de deux.

Détermination des doses. Les doses initiales de SKY0402 commenceront à 0 mg (faible : exclusivement une solution saline normale comme traitement) et 2 mg (élevé) pour le premier sujet ; et 1 mg (faible) et 3 mg (élevé) pour le deuxième sujet. Puisque le volume de chacun des blocs bilatéraux sera de 30 mL, les concentrations du premier sujet seront de 0 mg/30 mL (0 %) et de 2 mg/30 mL (0,007 %) ; tandis que les concentrations du second sujet seront de 1 mg/30 mL (0,003 %) et de 3 mg/30 mL (0,010 %). Le démasquage des traitements aura lieu après la collecte de données pour chaque sujet afin de permettre la détermination de la posologie pour les sujets suivants. Les doses suivantes seront comprises entre 0 et 160 mg (0,534 %) par côté, déterminées avant la randomisation de chaque sujet suivant. Les doses ultérieures spécifiques augmenteront, resteront les mêmes ou diminueront, déterminées par le P.I. en consultation avec le fabricant de SKY0402. Étant donné que la dose-réponse pour SKY0402 reste inconnue pour les blocs nerveux périphériques à injection unique, un «niveau» défini ou un plan d'augmentation de la dose avant l'expérience avec chaque sujet est impossible. Cependant, la dose ne sera jamais augmentée de plus de 20 mg pour chaque côté. De plus, les doses resteront toujours dans la plage de 0 à 160 mg (0 % - 0,534 %) par côté et ne dépasseront jamais une dose totale de 160 mg pour les deux côtés combinés. L'escalade de dose sera arrêtée et seules des doses plus faibles seront administrées par la suite, si l'un des événements suivants se produit après l'administration du médicament à l'étude : un sujet présente un bloc moteur cliniquement significatif persistant plus de 7 jours ou quatre sujets consécutifs présentent un bloc moteur cliniquement significatif persistant plus de 5 jours. jours.

En cas d'échec du dépôt d'anesthésique local (défini comme un anesthésique local qui ne peut pas être déposé immédiatement à côté du nerf fémoral tel qu'il est observé par échographie en temps réel) ou du retrait du sujet de l'étude, les données des sujets ne seront pas incluses dans l'analyse et le sujet retirés de l'étude (les sujets recevront toujours une compensation pour au moins une nuit dans le CTRI - 400 $ - même s'ils sont renvoyés le jour du placement en bloc en raison d'un échec de dépôt). Les sujets restants resteront dans le CTRI et dans leur lit jusqu'à leur retour à la maison. La décharge se produira lorsque la force du quadriceps sera revenue à au moins 80 % de sa valeur de base. Nous considérons qu'une différence de moins de 20 points de pourcentage est cliniquement pertinente car une différence de force de 10 % d'un côté à l'autre est courante, mais fonctionnellement imperceptible chez les individus en bonne santé.4,5 La décharge se produira au plus tôt 24 heures après la mise en place initiale du bloc. Par conséquent, le temps que les sujets passeront dans le CTRI dépendra de la durée de l'action anesthésique locale, qui sera variable selon les sujets et est actuellement imprévisible sans une courbe dose-réponse pour les blocs nerveux périphériques utilisant SKY0402. Nous prévoyons que la durée de participation à l'étude pour chaque sujet sera d'environ 72 heures. Les sujets peuvent se retirer de la participation à tout moment et recevront une compensation pour le temps qu'ils ont participé jusqu'au retrait (les sujets qui se retirent le jour du placement en bloc recevront 400 $). Cependant, si le coordinateur de recherche chargé de distribuer l'indemnité n'est pas disponible au moment de l'abandon de l'étude, le sujet devra retourner au CTRI le lendemain (ou le lundi suivant si l'abandon a lieu pendant le week-end) pour être indemnisé.

Mesures des résultats. Nous avons sélectionné des mesures qui ont établi la fiabilité et la validité. Le personnel aveugle à l'affectation du groupe de traitement effectuera toutes les mesures et évaluations. Pour toutes les mesures, le côté dominant sera toujours testé en premier, suivi du côté controlatéral. Les mesures seront effectuées avant le début de l'administration de l'anesthésique local (« ligne de base » ; heure 0) ; ainsi que des points de temps post-bloc spécifiques :

Heure avant l'heure 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Jour #2) 27-36 48 (Jour #3) 51-60 72 (Jour #4) 75 -84 96 (Jour #5) 99-108 120 (Jour #6)

Mesure du résultat primaire

Force musculaire du quadriceps fémoral : évaluée à l'aide d'un dynamomètre de force isométrique portable pour mesurer la contraction isométrique volontaire maximale (MVIC) en position assise avec le genou fléchi à 90º. Cette variable sera présentée et analysée comme post/pre x 100. Pour toutes les mesures, il sera demandé aux sujets de prendre 2 secondes pour atteindre l'effort maximal en contractant le ou les muscles cibles, de maintenir cet effort pendant 5 secondes, puis de se détendre.

Mesure des résultats secondaires

Niveau sensoriel : évalué à l'aide de la stimulation électrique transcutanée (TES) de la même manière que celle décrite dans la littérature sur l'anesthésie (il s'agit d'un "étalon-or" pour les études d'anesthésie régionale). Après avoir coupé les cheveux, les électrodes ECG seront positionnées à 2 cm en dedans du tendon proximal de la rotule et du quadriceps et attachées à un stimulateur nerveux. Le courant sera augmenté de 0 mA jusqu'à ce que le sujet identifie un léger inconfort, moment auquel le courant est enregistré comme la valeur TES et le stimulateur nerveux s'éteint. Le critère secondaire sera le courant maximal post-administration (valeurs absolues en mA).

Évaluations de la sécurité Les évaluations de la sécurité comprendront la surveillance des EI, des EIG et des signes vitaux (fréquence cardiaque, fréquence respiratoire et tension artérielle).