EXPAREL Dose-Respons for en-injeksjon femoral nerveblokker

Å legge lokalbedøvelse ved siden av en nerve er en vanlig måte å redusere smertene pasienter føler etter operasjonen. Ved kneoperasjoner legges lokalbedøvelsen ved siden av lårnerven i midten av folden der benet møter kroppen ved bøying i hofteleddet. Lokalbedøvelsen fjerner imidlertid ikke bare følelsen – og dermed smerte – men også motorisk kontroll, og etterlater musklene svakere. Det ville i stor grad forbedre pasientsikkerheten hvis etterforskerne kunne administrere en svært langtidsvirkende lokalbedøvelse som reduserte postoperativ smerte, men påvirket muskelstyrken bare minimalt. Hensikten med denne studien er å definere dose-respons-kurven til EXPAREL (også kalt SKY0402), en undersøkelsesformulering med forlenget varighet av lokalbedøvelsen bupivakain, på både motorisk og sensorisk blokkering når den påføres i et fast volum ved siden av femoralnerven. .

Denne undersøkelsen vil være en fase 1, prospektiv, dobbeltmasket, dose-respons klinisk studie for mennesker.

Registrering. Forsøkspersonene vil være frivillige av begge kjønn, 18 år og eldre. Dersom en frivillig oppfyller inkluderings-/ekskluderingskriterier og ønsker studiedeltakelse, vil skriftlig, informert samtykke innhentes. Utvelgelse for inkludering vil ikke være basert på rase eller sosioøkonomisk status. Studiepopulasjonen av interesse inkluderer menn og kvinner av alle raser og sosioøkonomisk status.

Fagforberedelse. Etter skriftlig, informert samtykke, vil forsøkspersoner bli tatt opp i UCSD CTRI og få demografiske/morfometriske data registrert (f.eks. alder, vekt, høyde), en medisinsk historie registrert og en kort fysisk undersøkelse. Selve blokkplasseringen kan forekomme enten i UCSD CTRI eller Hillcrest Ambulant Surgical Center Post Anesthesia Care Unit (PACU: det er her regionalbedøvelse administreres regelmessig for kirurgiske pasienter). Hvis blokkene plasseres i PACU, vil forsøkspersonene forbli der i to timer og deretter flyttes (ledsaget av en lege) på båren til UCSD CTRI hvor de vil tilbringe resten av studieperioden. Kvinner i fertil alder vil ha en uringraviditetstest. Før dosering vil baseline quadriceps styrke og sensoriske nivåmålinger også bli innhentet. En intravenøs linje vil bli plassert i en øvre ekstremitet, etterfulgt av eksterne monitorer (pulsoksymeter, blodtrykk og EKG), og oksygen ved nesekanyle (1-6 l/min). Sedasjon vil gis av en kombinasjon av ett eller flere av følgende, titrert til effekt: oral valium (10 mg), intravenøs fentanyl (50 mcg) og/eller intravenøs midazolam (1 mg). Etter steril tilberedning med klorheksidinglukonat og isopropylalkohol, og når det aktuelle antiseptiske midlet er tørt, vil forsøkspersonene ha bilaterale, enkeltinjeksjons-, ultralydstyrte femorale nerveblokker plassert ved bruk av standard UC San Diego-teknikker som tidligere publisert av gjeldende P.I.

Behandlingsgruppeoppdrag. Den dominerende siden (venstre eller høyre) vil bli randomisert til en av to behandlingsgrupper: den høyere eller lavere konsentrasjonen av lokalbedøvelsen SKY0402. Den ikke-dominante kontralaterale siden vil få den andre mulige behandlingen. Volumet av hver enkelt injeksjon av femoral nerveblokk vil være 30 ml (standard for femoral nerveblokk er 30-40 ml). Siden volumet vil forbli konstant, vil vi variere dosen av SKY0402 ved å variere konsentrasjonen (volum x konsentrasjon = dose). Merk at SKY0402 kan blandes med vanlig saltvann for å variere konsentrasjonen. Randomisering vil være basert på datagenererte koder. Randomisering vil skje i blokker på to.

Dosebestemmelse. Startdoser av SKY0402 vil begynne ved 0 mg (lav: utelukkende normalt saltvann som behandling) og 2 mg (høy) for det første individet; og 1 mg (lav) og 3 mg (høy) for det andre individet. Siden volumet av hver av de bilaterale blokkene vil være 30 ml, vil den første personens konsentrasjoner være 0 mg / 30 ml (0%) og 2 mg / 30 ml (0,007%); mens den andre personens konsentrasjoner vil være 1 mg / 30 ml (0,003 %) og 3 mg / 30 ml (0,010 %). Avmaskering av behandlinger vil skje etter datainnsamling for hvert individ for å tillate bestemmelse av dosering for påfølgende forsøkspersoner. De påfølgende dosene vil være mellom 0-160 mg (0,534 %) per side, bestemt før randomisering av hvert påfølgende individ. De spesifikke påfølgende dosene vil øke, forbli de samme eller redusere, bestemt av P.I. i samråd med produsenten av SKY0402. Siden dose-responsen for SKY0402 forblir ukjent for perifere nerveblokker med enkeltinjeksjon, er det umulig med en fast "tier" eller doseøkningsplan før erfaring med hvert individ. Dosen vil imidlertid aldri økes med mer enn 20 mg for hver side. I tillegg vil doser alltid holde seg innenfor området 0-160 mg (0 % - 0,534 %) per side, og aldri overstige en total dose på 160 mg for begge sider til sammen. Doseeskalering vil bli stoppet, og bare lavere doser vil bli administrert senere, hvis ett av følgende oppstår etter studiemedikamentadministrering: ett forsøksperson opplever klinisk signifikant motorisk blokkering som vedvarer i mer enn 7 dager eller fire påfølgende forsøkspersoner opplever klinisk signifikant motorblokk som vedvarer mer enn 5 dager.

For mislykket avsetning av lokalbedøvelse (definert som lokalbedøvelse som ikke kunne avsettes umiddelbart ved siden av femoralnerven sett ved ultralyd i sanntid) eller forsøkspersonens tilbaketrekning fra studien, vil ikke forsøkspersonenes data inkluderes i analysen og emnet. droppet fra studien (personene vil alltid motta kompensasjon for minst én natt i CTRI--$400-selv om de blir utskrevet dagen for blokkplassering på grunn av mislykket deponering). Gjenværende forsøkspersoner vil forbli innenfor CTRI og i sengen til de blir skrevet ut. Utladning vil oppstå når quadriceps-styrken har returnert til minst 80 % av baseline-verdien. Vi anser en forskjell på mindre enn 20 prosentpoeng for å være klinisk relevant fordi en 10 % side-til-side styrkeforskjell er vanlig, men funksjonelt umerkelig hos friske individer.4,5 Utskrivning vil skje - tidligst - 24 timer etter første blokkplassering. Derfor vil hvor lang tid forsøkspersoner vil bruke i CTRI avhenge av varigheten av lokalbedøvelse, som vil variere mellom forsøkspersoner og er foreløpig uforutsigbar uten en dose-responskurve for perifere nerveblokker ved bruk av SKY0402. Vi regner med at varigheten av studiedeltakelsen for hvert fag vil være omtrent 72 timer. Emner kan trekke seg fra deltakelse når som helst, og vil motta kompensasjon for tiden de har deltatt frem til uttak (emner som trekker seg dagen for blokkering vil motta $400). Imidlertid, hvis forskningskoordinatoren som er ansvarlig for å distribuere kompensasjonen ikke er tilgjengelig på tidspunktet for tilbaketrekking av studiet, må forsøkspersonen returnere til CTRI dagen etter (eller påfølgende mandag hvis tilbaketrekking skjer i løpet av helgen) for kompensasjon.

Resultatmålinger. Vi har valgt ut tiltak som har etablert reliabilitet og validitet. Personale blindet for behandlingsgruppeoppdrag vil utføre alle tiltak og vurderinger. For alle målinger vil den dominerende siden alltid testes først, etterfulgt av den kontralaterale siden. Målinger vil bli utført før initiering av administrering av lokalbedøvelse ("baseline"; time 0); samt spesifikke tidspunkter etter blokkering:

Time før time 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Dag #2) 27-36 48 (Dag #3) 51-60 72 (Dag #4) 75 -84 96 (Dag #5) 99-108 120 (Dag #6)

Primær utfallsmåling

Quadriceps femoris muskelstyrke: Evaluert ved hjelp av et bærbart isometrisk kraftdynamometer for å måle den maksimale frivillige isometriske kontraksjonen (MVIC) i sittende stilling med kneet bøyd i 90º. Denne variabelen vil bli presentert og analysert som post/pre x 100. For alle målinger vil forsøkspersonene bli bedt om å bruke 2 sek for å oppnå maksimal innsats ved å trekke sammen målmuskelen(e), opprettholde denne innsatsen i 5 sek, og deretter slappe av.

Sekundær resultatmåling

Sensorisk nivå: Evaluert ved bruk av transkutan elektrisk stimulering (TES) på samme måte som beskrevet i hele anestesilitteraturen (dette er en "gullstandard" for regionale anestesistudier). Etter å ha klippet hår, vil EKG-puter plasseres 2 cm medial til den proksimale patella og quadriceps-senen og festet til en nervestimulator. Strømmen vil økes fra 0 mA til forsøkspersonen identifiserer lett ubehag, da strømmen registreres som TES-verdien og nervestimulatoren slås av. Det sekundære endepunktet vil være den maksimale strømmen etter administrering (absoluttverdier i mA).

Sikkerhetsvurderinger Sikkerhetsvurderinger vil inkludere overvåking av AE, SAE og vitale tegn (hjertefrekvens, respirasjonsfrekvens og blodtrykk).