EXPAREL Dosis-respons for enkelt-injektion femorale nerveblokke

At lægge lokalbedøvelse ved siden af ​​en nerve er en almindelig måde at mindske den smerte, som patienter føler efter operationen. Ved knæoperationer placeres lokalbedøvelsen ved siden af ​​lårbensnerven i midten af ​​folden, hvor benet møder kroppen ved bøjning i hofteleddet. Lokalbedøvelsen fjerner dog ikke kun følelsen - og dermed smerten - men også motorisk kontrol og efterlader musklerne svagere. Det ville i høj grad forbedre patientsikkerheden, hvis efterforskerne kunne administrere en meget langtidsvirkende lokalbedøvelse, der mindskede postoperative smerter, men kun påvirkede muskelstyrken minimalt. Formålet med denne undersøgelse er at definere dosis-respons-kurven for EXPAREL (også kaldet SKY0402), en undersøgelsesformulering af forlænget varighed af lokalbedøvelsesmidlet bupivacain, på både motorisk og sensorisk blokering, når den påføres i et fast volumen ved siden af ​​femoralisnerven .

Denne undersøgelse vil være et fase 1, prospektivt, dobbeltmasket, dosis-respons klinisk forsøg med menneskelige forsøgspersoner.

Tilmelding. Forsøgspersonerne vil være frivillige af begge køn, 18 år og ældre. Hvis en frivillig opfylder inklusions-/udelukkelseskriterier og ønsker studiedeltagelse, indhentes skriftligt informeret samtykke. Udvælgelse til inklusion vil ikke være baseret på race eller socioøkonomisk status. Studiepopulationen af ​​interesse omfatter mænd og kvinder af alle racer og socioøkonomisk status.

Emneforberedelse. Efter skriftligt, informeret samtykke vil forsøgspersoner blive optaget på UCSD CTRI og få demografiske/morfometriske data registreret (f.eks. alder, vægt, højde), en sygehistorie registreret og en kort fysisk undersøgelse. Blokplacering i sig selv kan forekomme enten i UCSD CTRI eller Hillcrest Ambulant Surgical Center Post Anesthesia Care Unit (PACU: det er her, der administreres regionalbedøvelse på regelmæssig basis til kirurgiske patienter). Hvis blokkene placeres i PACU, vil forsøgspersoner forblive der i to timer og derefter flyttes (ledsaget af en læge) på deres båre til UCSD CTRI, hvor de vil tilbringe resten af ​​undersøgelsesperioden. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en uringraviditetstest. Før dosering vil baseline quadriceps styrke og sensoriske niveaumålinger også blive opnået. En intravenøs slange vil blive placeret i en øvre ekstremitet, efterfulgt af eksterne monitorer (pulsoximeter, blodtryk og EKG) og ilt ved næsekanyle (1-6 l/min). Sedation vil blive leveret af en kombination af en eller flere af følgende, titreret til effekt: oral valium (10 mg), intravenøs fentanyl (50 mcg) og/eller intravenøs midazolam (1 mg). Efter steril præparation med klorhexidingluconat og isopropylalkohol, og når det topiske antiseptiske middel er tørt, vil forsøgspersonerne få bilaterale, enkelt-injektion, ultralydsstyrede femorale nerveblokke placeret ved brug af standard UC San Diego-teknikker som tidligere offentliggjort af den nuværende P.I.

Behandlingsgruppeopgave. Den dominerende side (venstre eller højre) vil blive randomiseret til en af ​​to behandlingsgrupper: den højere eller lavere koncentration af lokalbedøvelsesmidlet SKY0402. Den ikke-dominante kontralaterale side vil modtage den anden mulige behandling. Volumen af ​​hver enkelt-injektion femoral nerveblok vil være 30 ml (standard for femoral nerveblok er 30-40 ml). Da volumen vil forblive konstant, vil vi variere dosis af SKY0402 ved at variere koncentrationen (volumen x koncentration = dosis). Bemærk at SKY0402 kan blandes med normalt saltvand for at variere koncentrationen. Randomisering vil være baseret på computergenererede koder. Randomisering vil være i blokke af to.

Dosisbestemmelse. Startdoser af SKY0402 begynder ved 0 mg (lav: udelukkende normal saltvand som behandling) og 2 mg (høj) for det første forsøgsperson; og 1 mg (lav) og 3 mg (høj) til det andet individ. Da volumenet af hver af de bilaterale blokke vil være 30 ml, vil det første individs koncentrationer være 0 mg / 30 ml (0%) og 2 mg / 30 ml (0,007%); mens det andet individs koncentrationer vil være 1 mg / 30 ml (0,003 %) og 3 mg / 30 ml (0,010 %). Afmaskering af behandlinger vil ske efter dataindsamling for hvert individ for at muliggøre bestemmelse af dosering for efterfølgende forsøgspersoner. De efterfølgende doser vil være mellem 0-160 mg (0,534%) pr. side, bestemt før randomisering af hvert efterfølgende individ. De specifikke efterfølgende doser vil stige, forblive de samme eller falde, bestemt af P.I. i samråd med producenten af ​​SKY0402. Da dosis-responsen for SKY0402 forbliver ukendt for perifere nerveblokke med enkeltinjektion, er en fast "tier" eller dosisforøgelsesplan før erfaring med hvert individ umuligt. Dog vil dosis aldrig blive øget med mere end 20 mg for hver side. Derudover vil doser altid forblive inden for intervallet 0-160 mg (0% - 0,534%) pr. side og aldrig overstige en samlet dosis på 160 mg for begge sider tilsammen. Dosiseskalering vil blive standset, og kun lavere doser vil blive administreret efterfølgende, hvis et af følgende opstår efter administration af undersøgelseslægemiddel: Én forsøgsperson oplever klinisk signifikant motorisk blokering, der varer ved mere end 7 dage, eller fire på hinanden følgende forsøgspersoner oplever klinisk signifikant motorisk blokering, der varer ved mere end 5 dage.

For mislykket lokalbedøvelsesdeponering (defineret som lokalbedøvelse, der ikke kunne deponeres umiddelbart ved siden af ​​lårbensnerven som set ved ultralyd i realtid) eller forsøgspersonens tilbagetrækning fra undersøgelsen, vil forsøgspersonernes data ikke indgå i analysen og forsøgspersonen droppet fra undersøgelsen (forsøgspersonerne vil altid modtage kompensation for mindst én nat i CTRI--$400-selvom de udskrives dagen for blokplaceringen på grund af mislykket deponering). De resterende forsøgspersoner vil forblive inden for CTRI og i deres seng, indtil de udskrives hjem. Udledning vil forekomme, når quadriceps-styrken er vendt tilbage til mindst 80 % af dens basislinjeværdi. Vi anser en forskel på mindre end 20 procentpoint for at være klinisk relevant, fordi en 10 % side-til-side styrkeforskel er almindelig, men alligevel funktionelt umærkelig hos raske individer.4,5 Udledning vil ske - tidligst - 24 timer efter den første blokering. Derfor vil mængden af ​​tid, forsøgspersoner vil tilbringe i CTRI, afhænge af varigheden af ​​lokalbedøvelse, som vil være variabel blandt forsøgspersoner og i øjeblikket er uforudsigelig uden en dosis-respons-kurve for perifere nerveblokke ved brug af SKY0402. Vi forventer, at varigheden af ​​studiedeltagelsen for hvert emne vil være cirka 72 timer. Emner kan til enhver tid trække sig fra deltagelse og vil modtage kompensation for den tid, de har deltaget indtil tilbagetrækningen (fag, der trækker dagen for blokplacering, vil modtage $400). Men hvis den forskningskoordinator, der er ansvarlig for at fordele kompensationen, ikke er tilgængelig på tidspunktet for tilbagetrækningen af ​​studiet, skal forsøgspersonen vende tilbage til CTRI den følgende dag (eller den følgende mandag, hvis tilbagetrækningen sker i weekenden) for at få kompensation.

Resultatmålinger. Vi har udvalgt mål, der har etableret reliabilitet og validitet. Personale, der er blindet for behandlingsgruppetildeling, udfører alle foranstaltninger og vurderinger. For alle målinger vil den dominerende side altid blive testet først, efterfulgt af den kontralaterale side. Målinger vil blive udført før påbegyndelse af administration af lokalbedøvelse ("baseline"; time 0); samt specifikke tidspunkter efter blokering:

Time før time 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Dag #2) 27-36 48 (Dag #3) 51-60 72 (Dag #4) 75 -84 96 (Dag #5) 99-108 120 (Dag #6)

Primær resultatmåling

Quadriceps femoris muskelstyrke: Evalueret ved hjælp af et bærbart isometrisk kraftdynamometer til at måle den maksimale frivillige isometriske kontraktion (MVIC) i siddende stilling med knæet bøjet ved 90º. Denne variabel vil blive præsenteret og analyseret som post/pre x 100. For alle målinger vil forsøgspersonerne blive bedt om at tage 2 sek for at opnå maksimal anstrengelse ved at kontrahere målmusklen(e), fastholde denne anstrengelse i 5 sek. og derefter slappe af.

Sekundær resultatmåling

Sensorisk niveau: Evalueret ved brug af transkutan elektrisk stimulation (TES) på samme måde som beskrevet i hele anæstesilitteraturen (dette er en "guldstandard" for regionale anæstesiundersøgelser). Efter klipning af hår vil EKG-puderne blive placeret 2 cm medialt i forhold til den proksimale patella og quadriceps-senen og fastgjort til en nervestimulator. Strømmen vil blive øget fra 0 mA, indtil forsøgspersonen identificerer let ubehag, på hvilket tidspunkt strømmen registreres som TES-værdien, og nervestimulatoren slukkes. Det sekundære slutpunkt vil være den maksimale strøm efter administration (absolutte værdier i mA).

Sikkerhedsvurderinger Sikkerhedsvurderinger vil omfatte overvågning af AE'er, SAE'er og vitale tegn (puls, respirationsfrekvens og blodtryk).