EXPAREL dose-risposta per blocchi del nervo femorale a iniezione singola

Mettere l'anestetico locale accanto a un nervo è un modo comune per ridurre il dolore che i pazienti provano dopo l'intervento chirurgico. Per la chirurgia del ginocchio, l'anestetico locale viene posizionato accanto al nervo femorale nel mezzo della piega dove la gamba incontra il corpo quando si piega all'altezza dell'articolazione dell'anca. Tuttavia, l'anestesia locale toglie non solo la sensazione - e quindi il dolore - ma anche il controllo motorio, lasciando i muscoli più deboli. Migliorerebbe notevolmente la sicurezza del paziente se i ricercatori potessero somministrare un anestetico locale ad azione molto lunga che riducesse il dolore postoperatorio, ma influisse solo in minima parte sulla forza muscolare. Lo scopo di questo studio è definire la curva dose-risposta di EXPAREL (chiamato anche SKY0402), una formulazione sperimentale di lunga durata dell'anestetico locale bupivacaina, sia sul blocco motorio che su quello sensoriale quando applicato in un volume fisso adiacente al nervo femorale .

Questa indagine sarà uno studio clinico di fase 1, prospettico, in doppio cieco, dose-risposta su soggetti umani.

Iscrizione. I soggetti saranno volontari di entrambi i sessi, dai 18 anni in su. Se un volontario soddisfa i criteri di inclusione/esclusione e desidera partecipare allo studio, sarà ottenuto il consenso informato scritto. La selezione per l'inclusione non si baserà sulla razza o sullo stato socioeconomico. La popolazione oggetto di studio comprende uomini e donne di tutte le razze e condizioni socioeconomiche.

Preparazione del soggetto. A seguito del consenso informato scritto, i soggetti saranno ammessi all'UCSD CTRI e verranno registrati i dati demografici/morfometrici (ad es. età, peso, altezza), una storia medica registrata e un breve esame fisico. Il posizionamento del blocco stesso può avvenire nell'UCSD CTRI o nell'Hillcrest Outpatient Surgical Center Post Anesthesia Care Unit (PACU: è qui che gli anestetici regionali vengono somministrati regolarmente per i pazienti chirurgici). Se i blocchi vengono collocati nel PACU, i soggetti rimarranno lì per due ore e poi trasferiti (accompagnati da un medico) sulla loro barella all'UCSD CTRI dove trascorreranno il resto del periodo di studio. Le donne in età fertile avranno un test di gravidanza sulle urine. Prima della somministrazione, saranno ottenute anche misurazioni della forza del quadricipite di base e del livello sensoriale. Una linea endovenosa verrà posizionata in un'estremità superiore, seguita da monitor esterni (pulsossimetro, pressione sanguigna ed ECG) e ossigeno mediante cannula nasale (1-6 L / min). La sedazione sarà fornita da una combinazione di uno o più dei seguenti, titolati in base all'effetto: valium orale (10 mg), fentanil endovenoso (50 mcg) e/o midazolam endovenoso (1 mg). Dopo la preparazione sterile con clorexidina gluconato e alcol isopropilico, e una volta che l'antisettico topico è asciutto, i soggetti riceveranno blocchi nervosi femorali bilaterali, a iniezione singola, guidati da ultrasuoni, posizionati utilizzando le tecniche standard dell'UC San Diego come precedentemente pubblicato dall'attuale P.I.

Assegnazione del gruppo di trattamento. Il lato dominante (sinistro o destro) sarà randomizzato a uno dei due gruppi di trattamento: la concentrazione più alta o più bassa dell'anestetico locale SKY0402. Il lato controlaterale non dominante riceverà l'altro possibile trattamento. Il volume di ogni blocco del nervo femorale a iniezione singola sarà di 30 ml (lo standard per i blocchi del nervo femorale è di 30-40 ml). Poiché il volume rimarrà costante, varieremo la dose di SKY0402 variando la concentrazione (volume x concentrazione = dose). Da notare che SKY0402 può essere miscelato con normale soluzione fisiologica per variare la concentrazione. La randomizzazione sarà basata su codici generati dal computer. La randomizzazione sarà in blocchi di due.

Determinazione della dose. Le dosi iniziali di SKY0402 inizieranno a 0 mg (basso: esclusivamente soluzione salina normale come trattamento) e 2 mg (alto) per il primo soggetto; e 1 mg (basso) e 3 mg (alto) per il secondo soggetto. Poiché il volume di ciascuno dei blocchi bilaterali sarà di 30 mL, le concentrazioni del primo soggetto saranno 0 mg/30 mL (0%) e 2 mg/30 mL (0,007%); mentre le concentrazioni del secondo soggetto saranno di 1 mg/30 mL (0,003%) e 3 mg/30 mL (0,010%). Lo smascheramento dei trattamenti avverrà in seguito alla raccolta dei dati per ciascun soggetto per consentire la determinazione del dosaggio per i soggetti successivi. Le dosi successive saranno comprese tra 0 e 160 mg (0,534%) per lato, determinate prima della randomizzazione di ciascun soggetto successivo. Le dosi successive specifiche aumenteranno, rimarranno le stesse o diminuiranno, determinate dal P.I. in consultazione con il produttore di SKY0402. Poiché la dose-risposta per SKY0402 rimane sconosciuta per i blocchi dei nervi periferici a iniezione singola, è impossibile stabilire un "livello" o un piano di aumento della dose prima dell'esperienza con ciascun soggetto. Tuttavia, la dose non sarà mai aumentata di oltre 20 mg per lato. Inoltre, le dosi rimarranno sempre nell'intervallo 0-160 mg (0% - 0,534%) per lato e non supereranno mai una dose totale di 160 mg per entrambi i lati combinati. L'aumento della dose verrà interrotto e successivamente verranno somministrate solo dosi più basse, se si verifica una delle seguenti condizioni dopo la somministrazione del farmaco in studio: un soggetto presenta un blocco motorio clinicamente significativo che persiste per più di 7 giorni o quattro soggetti consecutivi sperimentano un blocco motorio clinicamente significativo che persiste per più di 5 giorni.

Per il deposito di anestetico locale non riuscito (definito come anestetico locale che non può essere depositato immediatamente adiacente al nervo femorale come visualizzato dall'ecografia in tempo reale) o il ritiro del soggetto dallo studio, i dati dei soggetti non saranno inclusi nell'analisi e il soggetto abbandonato dallo studio (i soggetti riceveranno sempre un compenso per almeno una notte nel CTRI - $ 400 - anche se vengono dimessi il giorno del collocamento in blocco a causa di un deposito fallito). I restanti soggetti rimarranno all'interno del CTRI e all'interno del loro letto fino alla dimissione a casa. La scarica si verificherà quando la forza del quadricipite sarà tornata ad almeno l'80% del suo valore di base. Riteniamo che una differenza inferiore a 20 punti percentuali sia clinicamente rilevante perché una differenza di forza del 10% da lato a lato è comune, ma funzionalmente impercettibile negli individui sani.4,5 La dimissione avverrà non prima di 24 ore dopo il posizionamento iniziale del blocco. Pertanto, la quantità di tempo che i soggetti trascorreranno nel CTRI dipenderà dalla durata dell'azione dell'anestetico locale, che sarà variabile tra i soggetti ed è attualmente imprevedibile senza una curva dose-risposta per i blocchi dei nervi periferici utilizzando SKY0402. Prevediamo che la durata della partecipazione allo studio per ciascun soggetto sia di circa 72 ore. I soggetti possono ritirarsi dalla partecipazione in qualsiasi momento e riceveranno un compenso per il tempo in cui hanno partecipato fino al ritiro (i soggetti che si ritirano il giorno del blocco riceveranno $ 400). Tuttavia, se il coordinatore della ricerca responsabile dell'erogazione del compenso non è reperibile al momento della rinuncia agli studi, il soggetto dovrà tornare al CTRI il giorno successivo (o il lunedì successivo se la rinuncia avviene nel fine settimana) per il compenso.

Misurazioni dei risultati. Abbiamo selezionato misure che hanno stabilito affidabilità e validità. Il personale all'oscuro dell'assegnazione del gruppo di trattamento eseguirà tutte le misure e le valutazioni. Per tutte le misurazioni, il lato dominante verrà sempre testato per primo, seguito dal lato controlaterale. Le misurazioni verranno eseguite prima dell'inizio della somministrazione di anestetico locale ("basale"; ora 0); così come punti temporali post-blocco specifici:

Ora prima dell'ora 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (giorno n. 2) 27-36 48 (giorno n. 3) 51-60 72 (giorno n. 4) 75 -84 96 (Giorno #5) 99-108 120 (Giorno #6)

Misurazione del risultato primario

Forza muscolare del quadricipite femorale: valutata utilizzando un dinamometro a forza isometrica portatile per misurare la massima contrazione isometrica volontaria (MVIC) in posizione seduta con il ginocchio flesso a 90º. Questa variabile sarà presentata e analizzata come post/pre x 100. Per tutte le misurazioni, ai soggetti verrà chiesto di impiegare 2 secondi per raggiungere il massimo sforzo contraendo i muscoli target, mantenere questo sforzo per 5 secondi e quindi rilassarsi.

Misurazione del risultato secondario

Livello sensoriale: valutato utilizzando la stimolazione elettrica transcutanea (TES) nello stesso modo descritto in tutta la letteratura sull'anestesia (questo è un "gold standard" per gli studi sull'anestesia regionale). Dopo aver tagliato i capelli, i cuscinetti ECG saranno posizionati 2 cm medialmente alla rotula prossimale e al tendine del quadricipite e attaccati a uno stimolatore nervoso. La corrente verrà aumentata da 0 mA fino a quando il soggetto non identificherà un leggero disagio, momento in cui la corrente viene registrata come valore TES e lo stimolatore nervoso viene spento. L'endpoint secondario sarà la corrente massima post-somministrazione (valori assoluti in mA).

Valutazioni di sicurezza Le valutazioni di sicurezza includeranno il monitoraggio di eventi avversi, SAE e segni vitali (frequenza cardiaca, frequenza respiratoria e pressione sanguigna).