EXPAREL dawka-odpowiedź dla blokad nerwu udowego w pojedynczym wstrzyknięciu

Umieszczanie miejscowego środka znieczulającego w pobliżu nerwu jest powszechnym sposobem na zmniejszenie bólu odczuwanego przez pacjentów po operacji. W przypadku operacji kolana środek znieczulający miejscowo umieszcza się obok nerwu udowego w środku zagięcia, w którym noga styka się z ciałem podczas zginania w stawie biodrowym. Jednak znieczulenie miejscowe odbiera nie tylko czucie – a tym samym ból – ale także kontrolę motoryczną, pozostawiając mięśnie słabsze. Znacznie poprawiłoby to bezpieczeństwo pacjentów, gdyby badacze mogli podać bardzo długo działający środek miejscowo znieczulający, który zmniejszyłby ból pooperacyjny, ale tylko w minimalnym stopniu wpłynął na siłę mięśni. Celem tego badania jest określenie krzywej dawka-odpowiedź EXPAREL (określanego również jako SKY0402), badanej postaci bupiwakainy do znieczulenia miejscowego o przedłużonym czasie działania, zarówno na blokadę motoryczną, jak i czuciową, po podaniu w określonej objętości w pobliżu nerwu udowego .

Badanie to będzie prospektywnym, podwójnie zamaskowanym badaniem klinicznym fazy 1 z udziałem ludzi w zależności od dawki.

Zapisy. Uczestnikami będą ochotnicy obojga płci, w wieku 18 lat i starsi. Jeśli ochotnik spełnia kryteria włączenia/wyłączenia i chce wziąć udział w badaniu, uzyska pisemną, świadomą zgodę. Selekcja do włączenia nie będzie oparta na rasie ani statusie społeczno-ekonomicznym. Badana populacja obejmuje mężczyzn i kobiety wszystkich ras i statusów społeczno-ekonomicznych.

Przygotowanie przedmiotu. Po uzyskaniu pisemnej, świadomej zgody, osoby zostaną przyjęte do UCSD CTRI i zostaną zarejestrowane dane demograficzne/morfometryczne (np. wiek, waga, wzrost), historia medyczna oraz krótkie badanie fizykalne. Samo umieszczenie blokady może mieć miejsce w UCSD CTRI lub w ambulatoryjnym ośrodku chirurgicznym Hillcrest w oddziale opieki po znieczuleniu (PACU: to miejsce, w którym pacjentom chirurgicznym regularnie podaje się znieczulenie regionalne). Jeśli bloki zostaną umieszczone w PACU, badani pozostaną tam przez dwie godziny, a następnie zostaną przeniesieni (w towarzystwie lekarza) na noszach do UCSD CTRI, gdzie spędzą pozostałą część okresu badania. U kobiet w wieku rozrodczym zostanie wykonany test ciążowy z moczu. Przed dawkowaniem zostaną również uzyskane pomiary wyjściowej siły mięśnia czworogłowego i poziomu czuciowego. Linia dożylna zostanie umieszczona w kończynie górnej, a następnie zewnętrzne monitory (pulsoksymetr, ciśnienie krwi i EKG) oraz tlen przez kaniulę do nosa (1-6 l/min). Uspokojenie będzie zapewnione przez połączenie jednego lub więcej z następujących środków, miareczkowanych w zależności od efektu: doustne valium (10 mg), dożylny fentanyl (50 mcg) i/lub dożylny midazolam (1 mg). Po sterylnym przygotowaniu z użyciem glukonianu chlorheksydyny i alkoholu izopropylowego oraz po wyschnięciu środka antyseptycznego do stosowania miejscowego, pacjentom zostanie poddana obustronna, pojedyncza iniekcja, blokada nerwu udowego pod kontrolą USG, przy użyciu standardowych technik UC San Diego, opublikowanych wcześniej przez obecnego P.I.

Przydział grupy terapeutycznej. Strona dominująca (lewa lub prawa) zostanie losowo przydzielona do jednej z dwóch grup terapeutycznych: o wyższym lub niższym stężeniu środka miejscowo znieczulającego SKY0402. Niedominująca strona kontralateralna otrzyma inne możliwe leczenie. Objętość każdego pojedynczego wstrzyknięcia blokady nerwu udowego będzie wynosić 30 ml (standard dla blokad nerwu udowego to 30-40 ml). Ponieważ objętość pozostanie stała, będziemy zmieniać dawkę SKY0402, zmieniając stężenie (objętość x stężenie = dawka). Warto zauważyć, że SKY0402 można mieszać z normalną solą fizjologiczną w celu zmiany stężenia. Randomizacja będzie oparta na kodach generowanych komputerowo. Randomizacja będzie odbywać się w blokach po dwa.

Określanie dawki. Początkowe dawki SKY0402 rozpoczną się od 0 mg (niska: wyłącznie normalna sól fizjologiczna jako leczenie) i 2 mg (wysoka) dla pierwszego pacjenta; oraz 1 mg (niski) i 3 mg (wysoki) dla drugiego pacjenta. Ponieważ objętość każdego z dwustronnych bloków będzie wynosić 30 ml, stężenia u pierwszego osobnika wyniosą 0 mg / 30 ml (0%) i 2 mg / 30 ml (0,007%); podczas gdy stężenia drugiego pacjenta będą wynosić 1 mg / 30 ml (0,003%) i 3 mg / 30 ml (0,010%). Demaskowanie leczenia nastąpi po zebraniu danych dla każdego pacjenta, aby umożliwić określenie dawkowania dla kolejnych pacjentów. Kolejne dawki będą w zakresie 0-160 mg (0,534%) na stronę, określone przed randomizacją każdego kolejnego osobnika. Konkretne kolejne dawki będą rosły, pozostaną takie same lub zmniejszą się, określone przez P.I. w porozumieniu z producentem SKY0402. Ponieważ zależność dawka-odpowiedź dla SKY0402 pozostaje nieznana w przypadku blokad nerwów obwodowych z pojedynczym wstrzyknięciem, ustalenie „poziomu” lub planu zwiększania dawki przed doświadczeniem z każdym pacjentem jest niemożliwe. Jednak dawka nigdy nie zostanie zwiększona o więcej niż 20 mg na każdą stronę. Ponadto dawki będą zawsze mieścić się w zakresie 0-160 mg (0% - 0,534%) na stronę i nigdy nie przekroczą całkowitej dawki 160 mg dla obu stron łącznie. Zwiększanie dawki zostanie zatrzymane, a następnie będą podawane tylko niższe dawki, jeśli po podaniu badanego leku wystąpi którykolwiek z poniższych przypadków: u jednego pacjenta wystąpi klinicznie istotna blokada ruchowa utrzymująca się przez ponad 7 dni lub u czterech kolejnych pacjentów wystąpi klinicznie istotna blokada ruchowa utrzymująca się przez ponad 5 dni dni.

W przypadku nieskutecznej depozycji środka miejscowo znieczulającego (zdefiniowanego jako środek miejscowo znieczulający, którego nie można było umieścić w bezpośrednim sąsiedztwie nerwu udowego oglądanego za pomocą ultrasonografii w czasie rzeczywistym) lub wycofania się uczestnika z badania, dane uczestników nie zostaną uwzględnione w analizie, a pacjent usunięci z badania (badani zawsze otrzymają rekompensatę za co najmniej jedną noc w CTRI – 400 USD – nawet jeśli zostaną zwolnieni w dniu umieszczenia bloku z powodu nieudanej depozycji). Pozostali pacjenci pozostaną w CTRI iw swoich łóżkach do czasu wypisu do domu. Rozładowanie nastąpi, gdy siła mięśnia czworogłowego powróci do co najmniej 80% wartości wyjściowej. Uważamy, że różnica mniejsza niż 20 punktów procentowych jest istotna klinicznie, ponieważ 10% różnica w sile bocznej jest powszechna, ale funkcjonalnie niezauważalna u zdrowych osób.4,5 Wyładowanie nastąpi najwcześniej - 24 godziny po początkowym umieszczeniu bloku. W związku z tym ilość czasu, jaką pacjenci spędzą w CTRI, będzie zależała od czasu trwania działania znieczulenia miejscowego, które będzie zmienne u poszczególnych pacjentów i jest obecnie nieprzewidywalne bez krzywej dawka-odpowiedź dla blokad nerwów obwodowych przy użyciu SKY0402. Przewidujemy, że czas udziału w badaniu dla każdego przedmiotu wyniesie około 72 godzin. Osoby badane mogą w każdej chwili wycofać się z udziału i otrzymają rekompensatę za czas uczestnictwa do momentu wycofania się (osoby, które wycofają się w dniu umieszczenia bloku otrzymają 400 USD). Jeśli jednak koordynator badania, który jest odpowiedzialny za dystrybucję rekompensaty, nie jest dostępny w momencie wycofywania się z badania, osoba badana będzie musiała wrócić do CTRI następnego dnia (lub w następny poniedziałek, jeśli rezygnacja nastąpi w weekend) w celu uzyskania rekompensaty.

Pomiary wyników. Wybraliśmy środki, które mają ustaloną wiarygodność i trafność. Personel, który nie zna przydziału do grupy terapeutycznej, przeprowadzi wszystkie pomiary i oceny. W przypadku wszystkich pomiarów najpierw zawsze badana jest strona dominująca, a następnie strona przeciwna. Pomiary zostaną przeprowadzone przed rozpoczęciem podawania środka miejscowo znieczulającego („linia bazowa”; godzina 0); a także określone punkty czasowe po blokadzie:

Godzina przed godziną 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Dzień #2) 27-36 48 (Dzień #3) 51-60 72 (Dzień #4) 75 -84 96 (Dzień #5) 99-108 120 (Dzień #6)

Podstawowy pomiar wyniku

Siła mięśnia czworogłowego uda: oceniana za pomocą przenośnego dynamometru sił izometrycznych do pomiaru maksymalnego dobrowolnego skurczu izometrycznego (MVIC) w pozycji siedzącej z kolanem zgiętym pod kątem 90º. Ta zmienna zostanie przedstawiona i przeanalizowana jako post / pre x 100. We wszystkich pomiarach badani będą proszeni o poświęcenie 2 sekund na osiągnięcie maksymalnego wysiłku, napinając docelowe mięśnie, utrzymanie tego wysiłku przez 5 sekund, a następnie rozluźnienie.

Pomiar wyników drugorzędnych

Poziom czucia: oceniany za pomocą przezskórnej stymulacji elektrycznej (TES) w taki sam sposób, jak opisano w literaturze anestezjologicznej (jest to „złoty standard” badań znieczulenia regionalnego). Po przycięciu włosów elektrody EKG zostaną umieszczone 2 cm przyśrodkowo od bliższej części rzepki i ścięgna mięśnia czworogłowego uda i dołączone do stymulatora nerwów. Prąd będzie zwiększany od 0 mA do chwili, gdy pacjent zidentyfikuje lekki dyskomfort, w którym to czasie prąd jest zapisywany jako wartość TES i stymulator nerwów zostaje wyłączony. Drugorzędnym punktem końcowym będzie maksymalny prąd po podaniu (wartości bezwzględne w mA).

Oceny bezpieczeństwa Oceny bezpieczeństwa będą obejmować monitorowanie AE, SAE i parametrów życiowych (tętno, częstość oddechów i ciśnienie krwi).