EXPAREL доза-ответ для блокады бедренного нерва с одной инъекцией

Нанесение местного анестетика рядом с нервом является распространенным способом уменьшения боли, которую пациенты чувствуют после операции. При операции на колене местный анестетик помещают рядом с бедренным нервом в середине складки, где нога соприкасается с телом при сгибании в тазобедренном суставе. Однако местный анестетик лишает не только чувствительности и, следовательно, боли, но и моторного контроля, ослабляя мышцы. Безопасность пациентов значительно улучшилась бы, если бы исследователи могли вводить местный анестетик очень длительного действия, который уменьшал бы послеоперационную боль, но минимально влиял бы на мышечную силу. Целью данного исследования является определение кривой доза-реакция для EXPAREL (также называемого SKY0402), исследуемой лекарственной формы местного анестетика бупивакаина пролонгированного действия, как на двигательную, так и на сенсорную блокаду при применении в фиксированном объеме рядом с бедренным нервом. .

Это исследование будет Фазой 1, проспективным, двойным замаскированным клиническим испытанием доза-реакция на людях.

Зачисление. Субъектами будут добровольцы обоих полов в возрасте 18 лет и старше. Если доброволец соответствует критериям включения/исключения и желает участвовать в исследовании, будет получено письменное информированное согласие. Отбор для включения не будет основываться на расе или социально-экономическом статусе. Исследуемая группа населения включает мужчин и женщин всех рас и социально-экономического статуса.

Предметная подготовка. После письменного информированного согласия субъекты будут допущены к UCSD CTRI и будут зарегистрированы демографические / морфометрические данные (например, возраст, вес, рост), записана история болезни и проведено краткое медицинское обследование. Сама установка блокады может происходить либо в UCSD CTRI, либо в амбулаторном хирургическом центре Hillcrest после анестезии (PACU: здесь хирургическим пациентам регулярно вводят регионарные анестетики). Если блоки помещаются в PACU, испытуемые остаются там на два часа, а затем перемещаются (в сопровождении врача) на каталке в UCSD CTRI, где они проводят оставшуюся часть периода исследования. Женщины детородного возраста должны пройти тест на беременность по моче. Перед дозированием также будут получены базовые измерения силы четырехглавой мышцы бедра и сенсорного уровня. Внутривенный катетер будет помещен в верхнюю конечность с последующими внешними мониторами (пульсоксиметр, артериальное давление и ЭКГ) и кислородом через назальную канюлю (1-6 л/мин). Седативный эффект будет обеспечиваться комбинацией одного или нескольких из следующих препаратов, дозированных до достижения эффекта: пероральный валиум (10 мг), внутривенный фентанил (50 мкг) и/или внутривенный мидазолам (1 мг). После стерильной подготовки с использованием хлоргексидина глюконата и изопропилового спирта и после того, как местный антисептик высохнет, субъектам будет проведена двусторонняя однократная блокада бедренного нерва под ультразвуковым контролем с использованием стандартных методов Калифорнийского университета в Сан-Диего, как ранее опубликовано текущим P.I.

Назначение лечебной группы. Доминирующая сторона (левая или правая) будет рандомизирована в одну из двух групп лечения: более высокая или более низкая концентрация местного анестетика SKY0402. Недоминантная контралатеральная сторона получит другое возможное лечение. Объем каждой однократной блокады бедренного нерва будет составлять 30 мл (стандарт для блокады бедренного нерва 30-40 мл). Поскольку объем останется постоянным, мы будем варьировать дозу SKY0402 путем изменения концентрации (объем x концентрация = доза). Следует отметить, что SKY0402 можно смешивать с физиологическим раствором для изменения концентрации. Рандомизация будет основана на кодах, сгенерированных компьютером. Рандомизация будет в блоках по два.

Определение дозы. Начальные дозы SKY0402 будут начинаться с 0 мг (низкая: исключительно физиологический раствор в качестве лечения) и 2 мг (высокая) для первого субъекта; и 1 мг (низкая) и 3 мг (высокая) для второго субъекта. Поскольку объем каждого из двусторонних блоков будет 30 мл, концентрации первого субъекта будут 0 мг/30 мл (0%) и 2 мг/30 мл (0,007%); в то время как концентрации второго субъекта будут составлять 1 мг/30 мл (0,003%) и 3 мг/30 мл (0,010%). Разоблачение лечения будет происходить после сбора данных для каждого субъекта, чтобы можно было определить дозировку для последующих субъектов. Последующие дозы будут составлять от 0 до 160 мг (0,534%) на сторону, что определяется до рандомизации каждого последующего субъекта. Конкретные последующие дозы будут увеличиваться, оставаться прежними или уменьшаться в зависимости от P.I. по согласованию с производителем SKY0402. Поскольку доза-реакция для SKY0402 остается неизвестной для блокады периферических нервов с одной инъекцией, установленный «уровень» или план увеличения дозы до опыта с каждым субъектом невозможен. Однако доза никогда не будет увеличена более чем на 20 мг для каждой стороны. Кроме того, дозы всегда остаются в диапазоне 0-160 мг (0% - 0,534%) на сторону и никогда не превышают общую дозу 160 мг для обеих сторон вместе взятых. Повышение дозы будет прекращено, и впоследствии будут вводиться только более низкие дозы, если после введения исследуемого препарата произойдет одно из следующих событий: у одного субъекта наблюдается клинически значимый двигательный блок, сохраняющийся более 7 дней, или у четырех последовательных субъектов наблюдается клинически значимый двигательный блок, сохраняющийся более 5 дней. дней.

В случае неудачного нанесения местного анестетика (определяемого как местный анестетик, который не может быть нанесен в непосредственной близости от бедренного нерва, если смотреть с помощью ультразвука в реальном времени) или выхода субъекта из исследования данные субъекта не будут включены в анализ, и субъект выбыли из исследования (субъекты всегда будут получать компенсацию по крайней мере за одну ночь в CTRI - 400 долларов - даже если они выписаны в день размещения блока из-за неудачного отложения). Остальные субъекты останутся в CTRI и в своей постели до выписки домой. Разрядка произойдет, когда сила четырехглавой мышцы вернется как минимум к 80% от исходного значения. Мы считаем, что разница менее 20 процентных пунктов является клинически значимой, поскольку 10-процентная разница в силе между сторонами является обычным явлением, но функционально незаметна у здоровых людей.4,5 Разрядка произойдет не ранее чем через 24 часа после первоначальной установки блока. Следовательно, количество времени, которое субъекты проведут в CTRI, будет зависеть от продолжительности действия местного анестетика, которая будет варьироваться среди субъектов и в настоящее время непредсказуема без кривой доза-реакция для блокад периферических нервов с использованием SKY0402. Мы ожидаем, что продолжительность участия в исследовании для каждого субъекта составит примерно 72 часа. Субъекты могут отказаться от участия в любое время и получат компенсацию за время, в течение которого они участвовали до отказа (субъекты, которые откажутся от участия в день размещения блока, получат 400 долларов США). Однако если координатор исследования, ответственный за распределение компенсации, недоступен во время отказа от исследования, то испытуемый должен будет вернуться в CTRI на следующий день (или в следующий понедельник, если отказ происходит в выходные дни) для получения компенсации.

Измерение результатов. Мы выбрали показатели, которые доказали свою надежность и валидность. Персонал, не осведомленный о назначении группы лечения, будет выполнять все измерения и оценки. Для всех измерений доминирующая сторона всегда будет проверена первой, а затем контралатеральная сторона. Измерения будут выполняться до начала введения местного анестетика («исходный уровень»; час 0); а также конкретные моменты времени после блокировки:

Час до часа 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (День #2) 27-36 48 (День #3) 51-60 72 (День #4) 75 -84 96 (День №5) 99-108 120 (День №6)

Измерение первичного результата

Сила четырехглавой мышцы бедра: оценивалась с помощью портативного изометрического динамометра для измерения максимального произвольного изометрического сокращения (MVIC) в положении сидя с коленом, согнутым под углом 90º. Эта переменная будет представлена ​​и проанализирована как post/pre x 100. Для всех измерений испытуемым будет предложено в течение 2 секунд прийти к максимальному усилию, сокращающему целевую мышцу (мышцы), поддерживать это усилие в течение 5 секунд, а затем расслабиться.

Измерение вторичного результата

Сенсорный уровень: оценивается с помощью чрескожной электростимуляции (ЧЭС) таким же образом, как описано в литературе по анестезии (это «золотой стандарт» для исследований регионарной анестезии). После стрижки любых волос электроды ЭКГ помещают на 2 см медиальнее проксимального отдела надколенника и сухожилия четырехглавой мышцы и прикрепляют к стимулятору нервов. Ток будет увеличиваться с 0 мА до тех пор, пока субъект не почувствует легкий дискомфорт, после чего ток записывается как значение TES, и нейростимулятор выключается. Вторичной конечной точкой будет максимальный ток после введения (абсолютные значения в мА).

Оценка безопасности Оценка безопасности будет включать мониторинг НЯ, СНЯ и показателей жизнедеятельности (частота сердечных сокращений, частота дыхания и артериальное давление).