EXPAREL Dosis-Wirkungs-Verhältnis für femorale Nervenblockaden mit Einzelinjektion

Das Aufbringen eines Lokalanästhetikums neben einem Nerv ist eine gängige Methode, um die Schmerzen zu lindern, die Patienten nach der Operation empfinden. Bei einer Knieoperation wird das Lokalanästhetikum neben dem N. femoralis in der Mitte der Falte platziert, wo das Bein beim Beugen im Hüftgelenk auf den Körper trifft. Das Lokalanästhetikum nimmt jedoch nicht nur das Gefühl – und damit den Schmerz – weg, sondern auch die motorische Kontrolle, wodurch die Muskeln geschwächt werden. Es würde die Patientensicherheit erheblich verbessern, wenn die Forscher ein sehr lang wirkendes Lokalanästhetikum verabreichen könnten, das die postoperativen Schmerzen lindert, aber die Muskelkraft nur minimal beeinträchtigt. Der Zweck dieser Studie ist die Definition der Dosis-Wirkungs-Kurve von EXPAREL (auch als SKY0402 bezeichnet), einer experimentellen Langzeitformulierung des Lokalanästhetikums Bupivacain, bei motorischer und sensorischer Blockade, wenn es in einem festen Volumen neben dem Femoralnerv angewendet wird .

Bei dieser Untersuchung handelt es sich um eine prospektive, doppelblinde klinische Dosis-Wirkungs-Studie der Phase 1 am Menschen.

Einschreibung. Die Probanden werden Freiwillige beiderlei Geschlechts im Alter von 18 Jahren und älter sein. Wenn ein Freiwilliger die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllt und die Teilnahme an der Studie wünscht, wird eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung eingeholt. Die Auswahl für die Aufnahme erfolgt nicht nach Rasse oder sozioökonomischem Status. Die interessierende Studienpopulation umfasst Männer und Frauen aller Rassen und sozioökonomischen Status.

Thematische Vorbereitung. Nach schriftlicher, informierter Zustimmung werden die Probanden in das UCSD CTRI aufgenommen und es werden demografische/morphometrische Daten (z. B. Alter, Gewicht, Größe), eine Krankengeschichte und eine kurze körperliche Untersuchung aufgezeichnet. Die Blockierung selbst kann entweder im UCSD CTRI oder in der Postanästhesiestation des Hillcrest Outpatient Surgical Center (PACU: hier werden regelmäßig Regionalanästhetika für chirurgische Patienten verabreicht) erfolgen. Wenn die Blöcke in der PACU platziert werden, bleiben die Probanden dort zwei Stunden und werden dann (in Begleitung eines Arztes) auf ihrer Bahre zum UCSD CTRI gebracht, wo sie den Rest der Studienzeit verbringen werden. Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird ein Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt. Vor der Dosierung werden auch Grundlinienmessungen der Quadrizepsstärke und der sensorischen Ebene durchgeführt. Eine intravenöse Leitung wird in eine obere Extremität gelegt, gefolgt von externen Monitoren (Pulsoximeter, Blutdruck und EKG) und Sauerstoff über eine Nasenkanüle (1-6 l/min). Die Sedierung erfolgt durch eine Kombination aus einem oder mehreren der folgenden Wirkstoffe, die je nach Wirkung titriert werden: orales Valium (10 mg), intravenöses Fentanyl (50 mcg) und/oder intravenöses Midazolam (1 mg). Nach der sterilen Vorbereitung mit Chlorhexidingluconat und Isopropylalkohol und sobald das topische Antiseptikum trocken ist, werden den Probanden bilaterale, ultraschallgeführte femorale Nervenblockaden mit Einzelinjektion unter Verwendung von Standardtechniken der UC San Diego platziert, wie zuvor vom aktuellen P.I.

Behandlungsgruppenzuweisung. Die dominante Seite (links oder rechts) wird randomisiert einer von zwei Behandlungsgruppen zugeteilt: der höheren oder niedrigeren Konzentration des Lokalanästhetikums SKY0402. Die nicht dominante kontralaterale Seite erhält die andere mögliche Behandlung. Das Volumen jeder Femoralnervenblockade mit Einzelinjektion beträgt 30 ml (Standard für Femoralnervenblockaden sind 30–40 ml). Da das Volumen konstant bleibt, werden wir die Dosis von SKY0402 variieren, indem wir die Konzentration variieren (Volumen x Konzentration = Dosis). Beachten Sie, dass SKY0402 mit normaler Kochsalzlösung gemischt werden kann, um die Konzentration zu variieren. Die Randomisierung basiert auf computergenerierten Codes. Die Randomisierung erfolgt in Zweierblöcken.

Dosisbestimmung. Die Anfangsdosen von SKY0402 beginnen bei 0 mg (niedrig: ausschließlich normale Kochsalzlösung als Behandlung) und 2 mg (hoch) für das erste Subjekt; und 1 mg (niedrig) und 3 mg (hoch) für das zweite Subjekt. Da das Volumen jedes der bilateralen Blöcke 30 ml beträgt, betragen die Konzentrationen des ersten Probanden 0 mg/30 ml (0 %) und 2 mg/30 ml (0,007 %). während die Konzentrationen des zweiten Probanden 1 mg / 30 ml (0,003 %) und 3 mg / 30 ml (0,010 %) betragen. Die Demaskierung der Behandlungen erfolgt nach der Datenerfassung für jedes Subjekt, um die Bestimmung der Dosierung für nachfolgende Subjekte zu ermöglichen. Die nachfolgenden Dosen liegen zwischen 0-160 mg (0,534 %) pro Seite und werden vor der Randomisierung jedes nachfolgenden Probanden bestimmt. Die spezifischen nachfolgenden Dosen werden steigen, gleich bleiben oder sinken, bestimmt durch den P.I. in Absprache mit dem Hersteller von SKY0402. Da die Dosis-Wirkungs-Wirkung von SKY0402 für Einzelinjektion peripherer Nervenblockaden unbekannt bleibt, ist ein festgelegter „Stufen“- oder Dosiserhöhungsplan vor der Erfahrung mit jedem Probanden unmöglich. Die Dosis wird jedoch niemals um mehr als 20 mg für jede Seite erhöht. Darüber hinaus bleiben die Dosen immer im Bereich von 0-160 mg (0 % - 0,534 %) pro Seite und überschreiten niemals eine Gesamtdosis von 160 mg für beide Seiten zusammen. Die Dosiseskalation wird gestoppt und es werden anschließend nur niedrigere Dosen verabreicht, wenn eines der folgenden Ereignisse nach der Verabreichung des Studienmedikaments eintritt: Bei einem Probanden tritt eine klinisch signifikante motorische Blockade auf, die länger als 7 Tage anhält, oder bei vier aufeinanderfolgenden Probanden tritt eine klinisch signifikante motorische Blockade auf, die länger als 5 Tage anhält Tage.

Bei erfolgloser Lokalanästhesie-Abgabe (definiert als Lokalanästhesie, die nicht unmittelbar neben dem N. femoralis aus Sicht des Echtzeit-Ultraschalls aufgebracht werden konnte) oder dem Ausscheiden des Probanden aus der Studie werden die Daten der Probanden nicht in die Analyse und den Probanden aufgenommen von der Studie ausgeschlossen (die Probanden erhalten immer eine Entschädigung für mindestens eine Nacht im CTRI – 400 US-Dollar – selbst wenn sie am Tag der Blockplatzierung aufgrund einer fehlgeschlagenen Aussage entlassen werden). Die verbleibenden Probanden bleiben bis zur Entlassung nach Hause im CTRI und in ihrem Bett. Die Entlastung erfolgt, wenn die Quadrizepsstärke auf mindestens 80 % ihres Ausgangswerts zurückgekehrt ist. Wir erachten einen Unterschied von weniger als 20 Prozentpunkten als klinisch relevant, da ein Kraftunterschied von 10 % von Seite zu Seite üblich ist, aber bei gesunden Personen funktionell nicht wahrnehmbar ist.4,5 Die Entlassung erfolgt frühestens 24 Stunden nach der ersten Blockierung. Daher hängt die Zeit, die die Probanden im CTRI verbringen werden, von der Dauer der Lokalanästhesie ab, die von Patient zu Patient unterschiedlich sein wird und derzeit ohne eine Dosis-Wirkungs-Kurve für periphere Nervenblockaden mit SKY0402 nicht vorhersehbar ist. Wir gehen davon aus, dass die Dauer der Studienteilnahme für jedes Fach ungefähr 72 Stunden betragen wird. Die Probanden können jederzeit von der Teilnahme zurücktreten und erhalten eine Entschädigung für die Zeit, die sie bis zum Abbruch teilgenommen haben (Probanden, die am Tag der Blockplatzierung zurücktreten, erhalten 400 USD). Wenn jedoch der für die Verteilung der Entschädigung zuständige Forschungskoordinator zum Zeitpunkt des Studienabbruchs nicht verfügbar ist, muss der Proband am folgenden Tag (oder am folgenden Montag, wenn der Rücktritt über das Wochenende erfolgt) zum CTRI zurückkehren, um eine Entschädigung zu erhalten.

Ergebnismessungen. Wir haben Maßnahmen ausgewählt, die sich als zuverlässig und valide erwiesen haben. Mitarbeiter, die für die Zuordnung zu Behandlungsgruppen verblindet sind, führen alle Maßnahmen und Bewertungen durch. Bei allen Messungen wird immer zuerst die dominante Seite und dann die kontralaterale Seite getestet. Die Messungen werden vor dem Beginn der Verabreichung des Lokalanästhetikums durchgeführt ("Grundlinie"; Stunde 0); sowie spezifische Post-Block-Zeitpunkte:

Stunde vor Stunde 0 0 0:10 0:20 0:30 0:40 0:50

1 1:15 1:30 1:45 2 2:30 3 3:30 4 5 6 7 8 9 10 24 (Tag #2) 27-36 48 (Tag #3) 51-60 72 (Tag #4) 75 -84 96 (Tag #5) 99-108 120 (Tag #6)

Primäre Ergebnismessung

Muskelkraft des Quadrizeps femoris: Bewertet mit einem tragbaren isometrischen Kraftdynamometer zur Messung der maximalen freiwilligen isometrischen Kontraktion (MVIC) in sitzender Position mit um 90° gebeugtem Knie. Diese Variable wird als post/pre x 100 dargestellt und analysiert. Für alle Messungen werden die Probanden gebeten, sich 2 Sekunden Zeit zu nehmen, um die maximale Anstrengung beim Kontrahieren des/der Zielmuskel(n) zu erreichen, diese Anstrengung 5 Sekunden lang aufrechtzuerhalten und sich dann zu entspannen.

Sekundäre Ergebnismessung

Sensorische Ebene: Bewertet mit transkutaner elektrischer Stimulation (TES) auf die gleiche Weise wie in der gesamten Anästhesieliteratur beschrieben (dies ist ein „Goldstandard“ für regionale Anästhesiestudien). Nach dem Abschneiden von Haaren werden EKG-Pads 2 cm medial zur proximalen Patella und Quadrizepssehne positioniert und an einem Nervenstimulator befestigt. Der Strom wird von 0 mA erhöht, bis das Subjekt ein leichtes Unbehagen feststellt, zu welchem ​​Zeitpunkt der Strom als TES-Wert aufgezeichnet und der Nervenstimulator abgeschaltet wird. Der sekundäre Endpunkt ist der maximale Strom nach der Verabreichung (absolute Werte in mA).

Sicherheitsbewertungen Sicherheitsbewertungen umfassen die Überwachung von UEs, SUEs und Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Atemfrequenz und Blutdruck).